Рак яичников – самый смертоносный из всех видов рака, поражающих женскую репродуктивную систему, при очень небольшом количестве доступных эффективных методов лечения. Прогноз еще хуже у пациентов с определенными подтипами заболевания. Теперь исследователи из Института Вистар определили новую терапевтическую мишень в особенно агрессивной форме рака яичников, открыв путь к тому, что может стать первой эффективной таргетной терапией такого рода для этого заболевания.
Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Nature Medicine.
Рак яичников делится на четыре различных гистологических подтипа. Одним из подтипов является светлоклеточная карцинома яичников, от которой страдают примерно от 5 до 10 процентов пациентов с раком яичников в Америке и около 20 процентов пациентов в Азии. В то время как большинство пациентов с раком яичников первоначально хорошо реагируют на стандартную химиотерапию на основе платины, частота ответа среди пациентов с подтипом светлых клеток обычно невысока, и в настоящее время нет эффективной терапии для этих пациентов. Это подчеркивает необходимость нового подхода к лечению этой смертельной болезни.
"Одной из серьезных проблем при лечении рака яичников является поиск подходящей мишени, которая эффективно останавливает прогрессирование заболевания индивидуальным образом на основе генетической структуры человека," сказал Rugang Zhang, Ph.D., доцент программы Wistar по экспрессии и регуляции генов и автор-корреспондент исследования. "С помощью этого исследования мы сделали именно это. Для пациентов с этим конкретным подтипом этот недавно открытый целевой подход может в конечном итоге привести к первой эффективной целевой терапии, которую они когда-либо получали."
Команда Wistar начала с изучения ARID1A, ремоделера хроматина. При нормальном функционировании ARID1A позволяет хроматину – клеточной структуре, которая удерживает ДНК вместе в наших клетках – открываться и позволять нашим клеткам получать команды. Этот процесс диктует поведение наших клеток и предотвращает их превращение в злокачественные. Однако недавние исследования показали, что ARID1A мутирует более чем в 50% случаев светлоклеточной карциномы яичников. Фактически, ARID1A имеет один из самых высоких показателей мутаций среди всех типов рака человека. Однако на сегодняшний день не описаны методы лечения, направленные на борьбу с этой распространенной мутацией.
Исследователей интересовала связь между ARID1A и EZH2, ферментом, который способствует уплотнению ДНК. Когда это происходит, результатом является потеря экспрессии генов в уплотненных областях, что препятствует транскрипции ДНК в белки для борьбы с опухолями для нашего тела. Хотя он присутствует в нормальных клетках для поддержания транскрипционного баланса, его переизбыток связан с прогрессированием различных типов рака, включая светлоклеточную карциному яичников.
Это побудило команду исследовать полезность ингибирования EZH2 в качестве потенциального терапевтического средства лечения рака с мутацией ARID1A. Взаимодействие между ARID1A и EZH2 было подтверждено, когда исследователи обнаружили, что ARID1A-мутированный рак яичников чувствителен к ингибированию EZH2. Самое интересное, что ингибирование EZH2 вызывало регрессию опухолей яичников с мутированным ARID1A, оказывая минимальное влияние на рост опухоли яичников с нормальным или немутантным ARID1A в экспериментальных моделях. Таким образом, ответ на ингибирование EZH2 коррелирует с мутационным статусом ARID1A или так называемым "синтетическая летальность."
"Поскольку ингибиторы EZH2 в настоящее время находятся в стадии клинической разработки, мы полагаем, что наши результаты будут иметь далеко идущие последствия," сказал Бенджамин Битлер, доктор философии.D., член лаборатории Чжана, получатель постдокторской стипендии Американского онкологического общества и первый автор исследования. "Интересно, что это исследование обеспечивает столь необходимую терапевтическую стратегию для светлоклеточного рака яичников и может быть использовано для помощи в идентификации пациентов, которым может помочь терапия ингибированием EZH2."
"В этом исследовании подчеркивается влияние того, как командная наука в нашем онкологическом центре может привести к революционным открытиям," сказал Дарио С. Альтиери, М.D., директор Онкологического центра Института Вистар и исполнительный вице-президент и главный научный сотрудник Института Вистар. "Это был наш подход к лучшему пониманию трудно поддающихся лечению и трудно поддающихся лечению опухолей, таких как рак яичников, и мы очень рады, что это новаторское исследование существенно продвигает перспективы более эффективных и целенаправленных методов лечения этих пациентов."