Ученые Wistar открыли новую потенциальную терапевтическую стратегию для лечения трудноизлечимой формы рака яичников. Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Nature Cell Biology.
Светлоклеточная карцинома яичников составляет примерно от 5 до 10 процентов случаев рака яичников в Америке и около 20 процентов случаев в Азии, занимая второе место в качестве причины смерти от рака яичников. Люди со светлоклеточным подтипом обычно плохо реагируют на химиотерапию на основе платины, что оставляет ограниченные терапевтические возможности для этих пациентов.
Предыдущие исследования, в том числе исследования, проведенные в Институте Вистар, показали роль ARID1A, белка ремоделирования хроматина, в этом подтипе рака яичников. При нормальном функционировании ARID1A регулирует экспрессию определенных генов, изменяя структуру хроматина – комплекса ДНК и белков, в который ДНК упакована в наших клетках. Этот процесс определяет поведение некоторых наших клеток и предотвращает их превращение в злокачественные.
"Традиционные химиотерапевтические методы лечения оказались неэффективными для лечения этой группы пациентов с раком яичников, а это означает, что необходимо изучить альтернативные стратегии, основанные на генетической структуре человека," сказал Rugang Zhang, Ph.D., профессор и со-руководитель программы Wistar по экспрессии и регуляции генов и автор-корреспондент исследования. "Терапевтические подходы, основанные на мутации ARID1A, могут революционизировать то, как мы лечим этих пациентов."
Недавние исследования показали, что ARID1A мутирует более чем в 50% случаев светлоклеточной карциномы яичников. Мутации ARID1A и гена-супрессора опухоли TP53 являются взаимоисключающими, что означает, что пациенты с мутацией ARID1A также не являются носителями мутации TP53. Несмотря на это, функция TP53, которая защищает целостность нашего генома и способствует запрограммированной гибели клеток, явно нарушена, поскольку у пациентов с этим заболеванием все еще плохой прогноз.
В этом исследовании Чжан и его коллеги изучали связь между ARID1A и гистоновыми деацетилазами (HDAC), группой ферментов, участвующих в ключевых биологических функциях. Они обнаружили, что активность HDAC6 важна при раке яичников с мутацией ARID1A. Они смогли показать, что HDAC6 обычно ингибируется ARID1A, тогда как в присутствии мутировавшего ARID1A уровни HDAC6 увеличиваются. Поскольку HDAC6 подавляет активность TP53, тем самым подавляя его функции подавления опухоли, более высокий уровень HDAC6 позволяет опухоли расти и распространяться.
Используя низкомолекулярное лекарство под названием розилиностат, которое избирательно ингибирует HDAC6, лаборатория Чжана обнаружила, что, блокируя активность фермента в ARID1A-мутированных раковых опухолях, они смогли увеличить апоптоз или запрограммированную гибель клеток только в тех опухолевых клетках, которые содержат ARID1A. мутация. Это коррелировало со значительным сокращением роста опухоли, подавлением перитонеальной диссеминации и увеличением выживаемости животных моделей, несущих ARID1A-мутированные опухоли яичников.
"Мы продемонстрировали, что нацеливание на активность HDAC6 с использованием селективного ингибитора, такого как розилиностат, представляет собой возможную терапевтическую стратегию для лечения светлоклеточного рака яичников и других опухолей, на которые влияет мутировавший ARID1A," сказал Шуай Ву, Ph.D., научный сотрудник лаборатории Чжана и соавтор исследования. "Ингибиторы, подобные тому, который мы использовали в этом исследовании, хорошо переносились в клинических испытаниях, поэтому наши результаты могут иметь далеко идущие применения."