Белок-супрессор опухолей ARID1A контролирует глобальную транскрипцию в эпителиальных клетках яичников, согласно новому исследованию, проведенному в Институте Вистар, которое предоставило механистическое понимание туморогенеза, опосредованного потерей ARID1A при раке яичников. Результаты исследования опубликованы в сети в Cell Reports.
ARID1A является наиболее часто мутируемым эпигенетическим регулятором при раке человека, с наибольшей распространенностью мутаций при светлоклеточной карциноме яичников – почти 60 процентов пациентов, у которых диагностирован этот рак, несут мутации, которые приводят к потере функции белка ARID1A.
Исследование под руководством Алессандро Гардини, доктора философии.D., доцент кафедры экспрессии генов & Программа регулирования в Wistar была первым систематическим полногеномным профилированием активности ARID1A в эпителиальных клетках яичников.
"Несмотря на большое количество доказательств причастности ARID1A к онкогенезу яичников, механизм оставался неуловимым," сказал Гардини. "Наша работа пролила свет на физиологическую роль белка в глобальной транскрипции генов, выяснив онкогенные последствия его мутации."
Гардини и его команда манипулировали экспрессией ARID1A в эпителиальных клетках яичников и провели углубленный геномный анализ, чтобы изучить роль ARID1A в общегеномном ремоделировании хроматина и регуляции транскрипции. Абляция ARID1A вызвала драматическую и широко распространенную репрессию транскрипции с механизмом, независимым от ремоделирования хроматина.
Исследователи обнаружили, что ARID1A контролирует фундаментальный этап регуляции транскрипции – приостановку фермента РНК-полимеразы II, который предназначен для транскрипции генов, кодирующих белок, – таким образом, определяя физиологическую скорость транскрипции для большой части генов в эпителиальных клетках яичников.
Вследствие абляции ARID1A наблюдалась повышенная экспрессия аналогичного белка под названием ARID1B как компенсаторный механизм для восстановления транскрипции и позволяющий клеткам рака яичников справиться с потерей ARID1A.
"ARID1B прикрывает ARID1A, но не полностью," сказал Гардини. "Мы определили набор генов, экспрессия которых строго зависит от ARID1A и не спасается его коллегой. Возникающее нарушение регуляции открывает путь к злокачественной трансформации."
Фактически, идентифицированные ARID1A-специфические мишени включают гены, участвующие в репарации ДНК, пролиферации и выживании клеток.
"Поскольку ARID1A обычно мутирует при нескольких других типах рака, наше наблюдение может быть распространено на другие модели," сказал Марко Триццино, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Гардини и первый автор исследования. "Дальнейшие исследования определят, является ли нарушение приостановки РНК-полимеразы универсальным механизмом, который опосредует роль ARID1A в качестве супрессора опухоли."