Исследования в UTSW два десятилетия назад доктором Макото Куро-о, профессором Pathology, продемонстрировали, что мыши, испытывающие недостаток или в a-Klotho или в гормоне FGF23, страдали от преждевременной и множественной функциональной недостаточности органа, а также других условий, включая сердечно-сосудистое заболевание начала на ранней стадии, рак и снижение когнитивных способностей. Поскольку дефекты в лидерстве a-Klotho к признакам, замеченным в старении, исследователи вывели, что a-Klotho подавляет старение, приводя к большому интересу к тому, как a-Klotho белок мог бы сотрудничать с гормоном FGF23, чтобы выполнить их роли.a-Klotho может существовать на поверхности клетки или может быть выпущен от клетки и циркулировать в биологических жидкостях, включая кровь, как разрешимый a-Klotho.
Приложенная к клетке форма и обращающаяся форма a-Klotho, как ранее и универсально полагали, выполняли совершенно другие функции.«a-Klotho ген [тогда названный Klotho] был клонирован доктором Куро-о в 1997 незадолго до того, как он был принят на работу здесь, и в течение его срока пребывания в UT, Юго-западном, он выполнил самую оригинальную работу в этой области», заявил директор Центра Пака доктор Орсон Моу. «Ген защищает от многих болезней, включая сердечно-сосудистое заболевание, рак, диабет, старение, нейродегенерацию и болезнь почек.
Структура a-Klotho белка и как белок функционирует, однако, в основном осталась тайной до этой текущей работы».Обеспечивая первый взгляд на структуру комплекса белка, который включает FGF23 и его корецепторы, рецептор FGF и a-Klotho, новое исследование бросает вызов долго принятой вере, что только приложенная к клетке форма aKlotho может служить рецептором для FGF23 и следовательно что действие FGF23 ограничено тканями, имеющими приложенную к клетке форму.Среди авторов исследования доктор Моу, профессор внутренней медицины и Физиологии, и доктора Мин Чан Ху, Адъюнкт-профессора внутренней медицины и Педиатрии. Доктор Моу считает Чарльза Пака Выдающимся Стулом в Минеральном Метаболизме и Профессорством Дональда В. Селдина в Клиническом Расследовании.
Доктор Ху держит Профессорство Макото Куро-о в Кости и Почечном Исследовании.Один из основных, изменяющих парадигму результатов, показанных, решая структуру комплекса белка, – то, что обращающаяся форма разрешимого a-Klotho может на самом деле служить корецептором для FGF23.
Таким образом разрешимая форма a-Klotho может пойти в любую клетку в теле и действовать как корецептор для FGF23, отдавая каждой клетке возможную цель FGF23, представляя главное изменение парадигмы.«исследователи a-Klotho при раке, старении, неврологическая, сердечно-сосудистая, и болезнь почек извлечет выгоду из этого исследования», сказал доктор Моу. «Знание структуры белка, наряду с его молекулярными обязательными партнерами, позволит нам значительно продвинуть понимание того, как a-Klotho работает и также как лучше всего проектировать терапевтические стратегии и новых агентов, которые могут или активировать или взаимодействие блока FGF23-Klotho и сигнализирующий по мере необходимости».
Совместно во главе с Медицинской школой Нью-Йоркского университета структурный биолог доктор Мооза Моаммади, расследование включало исследователей от UTSW, основанного на Рокфеллеровском университете нью-йоркского Структурного Центра Биологии и Вэньчжоу Медицинский Университет.Исследование представляет свидетельства для того, как FGF23 сигнализирует к клеткам, формируя комплекс с a-Klotho и двумя другими молекулярными партнерами. Сделанный костными клетками, гормон FGF23 едет через кровоток в клетки во всех органах, где это регулирует много аспектов минерального метаболизма.
Неправильные уровни FGF23 найдены во многих болезненных состояниях. При хронической болезни почек, например, высокие уровни FGF23, как полагают, вызывают многие осложнения и смертельные случаи болезни.Исследователи говорят, что их результаты также проливают новый свет на то, как болезнь почек приводит к неправильному утолщению ткани сердечной мышцы, названной гипертрофией, которая является главной причиной смерти у людей с болезнью почек, вызванной высоким кровяным давлением, диабетом и другими болезнями.
Когда поврежденные почечные трубочки больше не могут устранять фосфат в моче, повышениях FGF23, первоначально как усилие контролировать фосфат крови. Со временем FGF23 может повыситься до вредных уровней.
Преобладающая гипотеза была то, что очень высокий уровень FGF23 вызывает гипертрофию в сердце. Но теория осталась спорной, потому что у сердечной ткани нет a-Klotho, который должен присутствовать, если FGF23 должен сигнализировать.
Последние результаты указывают, что a-Klotho может быть «поставлен» через кровоток органам, где это обычно не присутствует. Это могло потенциально начать программы разработки лекарственного средства для болезни почек, сказали исследователи.
«Решение этой структуры белка будет вести много будущих исследований», сказал доктор Моу. «Есть многочисленные болезни, которые включают a-Klotho дефицит. Пополнение a-Klotho или рекомбинантной инъекцией белка или наркотиками, которые увеличивают собственный a-Klotho пациента, будет иметь потенциальные терапевтические последствия для неврологической, метаболической, сердечно-сосудистой и болезни почек и рака».