Исследователи из Медицинского центра Джорджтаунского университета обнаружили новый способ, с помощью которого клетки рака груди становятся устойчивыми к тамоксифену, самому продаваемому в мире препарату для профилактики и лечения рака груди. Они говорят, что результаты могут предоставить способ идентифицировать тех, кто употребляет тамоксифен, которые больше не получают пользы от препарата, что позволит врачам раньше опробовать другой вариант терапии.
В выпуске журнала Cancer Research от 1 ноября исследователи показывают, что клетки рака молочной железы, устойчивые к тамоксифену, обладают лишь немногими из них "альфа" рецепторы эстрогена, которые препарат предназначен для связывания и подавления, но многие другие "гамма" рецепторы, связанные с эстрогеном, которые, по-видимому, активирует тамоксифен. Эти два рецептора не являются тесно связанными – они больше похожи на дальних родственников, чем на братьев и сестер, говорят исследователи, добавляя, что понимание того, как работают эти рецепторы, связанные с гамма-эстрогеном, может – в конечном итоге – помочь в разработке новых, более эффективных лекарств, нацеленных на эти рецепторы.
Фактически, они отслеживают, как по мере развития устойчивости со временем клетки рака груди постепенно теряют альфа-рецепторы, приобретая подтип гамма-рецепторов, связанных с эстрогеном.
По словам ведущего автора Ребекки Риггинс, доктора философии, исследование предлагает две новые идеи.D., доцент кафедры онкологии в Онкологическом центре GUMC Lombardi.
Один из них – более четкое понимание важности рецепторов, связанных с гамма-эстрогеном, при раке груди. "До сих пор этот рецептор не считался важным при любом типе рака груди," Риггинс говорит. "Все, что было известно, это то, что при раке груди было больше этих рецепторов, чем в нормальной ткани груди, мы не пошли намного дальше этого."
Второе важное открытие заключается в том, что это открытие может помочь объяснить, почему инвазивная лобулярная карцинома – подтип рака молочной железы, при котором были сделаны эти данные – может не реагировать на тамоксифен так же хорошо, как, возможно, на другие подтипы, говорит она.
"Неясно, очень ли эффективен тамоксифен при этом раке, и это стало предметом споров среди клиницистов," Риггинс говорит. "Это исследование является хорошим первым шагом к прояснению роли, которую резистентность к тамоксифену, по-видимому, играет в лечении инвазивного лобулярного рака."
Инвазивная дольчатая карцинома, на которую приходится 15 процентов вновь диагностируемых инвазивных раковых опухолей груди, диагностируемых каждый год, под микроскопом проявляется в виде длинных, очень тонких опухолей – на самом деле это единый поток раковых клеток, которые выстраиваются в ряд. Это делает их намного сложнее диагностировать, чем более распространенный тип рака – инвазивная протоковая карцинома, при которой опухоли образуют более дискретные образования.
Но то, что исследователи обнаружили в инвазивной лобулярной карциноме – конкретном раке, который они изучали, – также может быть верным в отношении устойчивости к тамоксифену при других типах рака," она сказала "Никто не искал рецепторы, связанные с гамма-эстрогеном, при резистентности к тамоксифену при инвазивной карциноме протоков."
Помимо использования в качестве профилактического средства от рака, тамоксифен одобрен для лечения как раннего, так и запущенного рака груди, который является положительным по рецепторам эстрогена. (Рак, положительный по рецепторам эстрогена, означает, что эстроген является основным топливом, которое способствует развитию и росту рака.Тамоксифен связывается с рецепторами эстрогена (альфа), которые исследуют опухоли и другие ткани груди, не позволяя эстрогену захватить и включить программу роста внутри клеток. Но по оценкам, от 30 до 50 процентов пациентов с раком груди в конечном итоге становятся устойчивыми к тамоксифену.
"Масштабы этой проблемы со здоровьем огромны. В этом году у более чем 178000 женщин будет диагностирован инвазивный рак груди, и у 70 процентов из них будут опухоли, положительные по рецепторам эстрогена," Риггинс говорит. "Понятно, что нам нужно понять, почему возникает это сопротивление."
"Это очень хорошая история устойчивости к тамоксифену в несколько недостаточно изученной группе рака молочной железы," говорит старший исследователь исследования Роберт Кларк, доктор философии.D., профессор онкологии, физиологии и биофизики и директор Биомедицинской исследовательской организации GUMC. "Он идентифицирует нового игрока и показывает некоторые из его последующих сигналов и то, как это влияет на реакцию на тамоксифен при раке молочной железы."
Выводы были сделаны после того, как исследовательская группа разработала первую модель культуры клеток тамоксифен-резистентной инвазивной лобулярной карциномы. Для этого они взяли клетки этого подтипа и подвергли их воздействию малых количеств тамоксифена и позволили клеткам адаптироваться к действию агента. Исследователи медленно увеличивали тамоксифен, чтобы соответствовать дозировке, которой подвергнется женщина, принимающая препарат, и в течение этого 10-месячного процесса наблюдали, как клетки развивают устойчивость к препарату.
"Первоначально клетки были чувствительны к тамоксифену, но по мере увеличения дозы чувствительные клетки отмирают, и опухоль снова заселяется устойчивыми клетками," Риггинс говорит.
В ходе эксперимента исследователи измерили экспрессию генов и смогли отслеживать все более высокую экспрессию подтипа рецепторов, связанных с гамма-эстрогеном.
"Очевидно, что рецепторы, связанные с гамма-эстрогеном, которые играют роль в метаболизме клеток, стимулируют рост рака, и возможно, что тамоксифен активирует этот рецептор, " Риггинс говорит.
Она добавляет, что если рецепторы альфа-эстрогена могут быть использованы в качестве мишени для лекарств, то, возможно, подтип рецепторов, связанных с гамма-эстрогеном, также может быть использован.
Источник: Джорджтаунский университет