Разработка эффективных новых лекарств, особенно лекарств для борьбы с раком, требует, чтобы вы знали как можно больше о молекулярных механизмах роста рака. Без этого это похоже на планирование войны с врагом, которого вы никогда не видели.
Используя широкий спектр аналитических инструментов, ученые из кампуса Исследовательского института Скриппса (TSRI) во Флориде показали, как иногда небольшие, часто практически незаметные структурные изменения в ключевом рецепторе рака груди напрямую связаны с регулирующими молекулами и могут вызывать предсказуемые эффекты. в сдерживании или ускорении роста рака.
Этот прогностический статистический подход, недавно опубликованный в журнале Molecular Systems Biology, приближает науку на один шаг к разработке более эффективных структурных разработок лекарств для лечения этого заболевания.
"Наша долгосрочная цель," сказал руководитель группы Кендалл Неттлс, доцент TSRI, "уметь прогнозировать пролиферативную или антипролиферативную активность комплексов рецепторных молекул путем выявления структурных изменений, которые приводят к определенным результатам. Во многих случаях мы можем определить структурные особенности, которые могут помочь в более эффективной разработке лекарств."
Чтобы определить основу передачи сигналов рецептора эстрогена (ERα), которая управляет пролиферацией клеток рака груди, Неттлс и его коллеги синтезировали более 240 молекул, связывающих рецептор эстрогена ("лиганды"), который привел к разрастанию рака, с использованием структурного анализа для определения основы активности рецепторов.
Многие современные препараты нацелены на сигнальные белки, такие как рецептор эстрогена. Например, препарат тамоксифен (Nolvadex, AstraZeneca) блокирует пролиферативные эффекты эстрогенового рецептора естественного эстрогена в клетках рака груди, но может увеличить риск рака матки.
Научный сотрудник Сатиш Сринивасан, соавтор исследования с научным сотрудником Джеромом Нвачукву, отметил, что новое исследование предполагает, что определенные структурные изменения могут быть внесены в карман для связывания, чтобы устранить этот отрицательный побочный эффект. "Такие препараты, как тамоксифен, могут оказывать различное воздействие на разные ткани из-за структурных изменений, которые часто не обнаруживаются при использовании традиционных методов," Шринивасан сказал. "Наш подход раскрывает некоторые механизмы, связанные с тканевой специфичностью, и несколько прогнозирующих структурных особенностей."
Для дальнейшего тестирования этих сигнальных моделей команда решила атомную структуру примерно 76 различных комплексов рецептор эстрогена-лиганд, чтобы лучше понять эти ответы.
"Мы можем предсказать некоторые из этих эффектов, измерив расстояние между двумя конкретными атомами углерода рецептора эстрогена," сказал Нвачукву.
Крапива завершилась, "Это первый раз, когда мы смогли использовать эти атомные структуры, чтобы определить, как очень маленькие изменения лигандов дают разные результаты, что приводит нас к цели предсказания, какие лиганды будут способствовать наиболее эффективному лечению рака груди."