Опьяняющие эффекты алкоголя знакомы каждому. Но молекулярные детали влияния алкоголя на мозговую деятельность остаются загадкой. Новое исследование, проведенное учеными из Института биологических исследований Солка, приближает нас к пониманию того, как алкоголь влияет на работу клеток мозга.
Их результаты, опубликованные в текущем онлайн-издании Nature Neuroscience, показывают, что триггерный сайт алкоголя физически расположен в белке ионного канала; их результаты могут привести к разработке новых методов лечения алкоголизма, наркомании и эпилепсии.
Известно, что этанол, алкоголь в опьяняющих напитках, изменяет связь между клетками мозга. "В этой области был большой интерес, чтобы узнать, как алкоголь действует на мозг," говорит Пол А. Слезингер, к.D., доцент лаборатории биологии пептидов в Институте Солка, который руководил исследованием. "Одна из нескольких точек зрения заключалась в том, что этанол работает путем непосредственного взаимодействия с белками ионных каналов, но не было исследований, визуализирующих место ассоциации."
Слезинджер и его команда теперь показывают, что спирты напрямую взаимодействуют с определенным уголком, содержащимся в белке канала. Этот ионный канал играет ключевую роль в нескольких функциях мозга, связанных с наркотиками, вызывающими злоупотребление и судороги.
Предыдущее исследование Слезингера и его группы было сосредоточено на нейронной функции этих ионных каналов, называемых каналами GIRK. Каналы GIRK, сокращенно от G-протеина, активируемого внутрь, выпрямляющего калиевые каналы, открываются в периоды химической связи между нейронами и ослабляют сигнал, создавая эквивалент короткого замыкания.
"Когда GIRK открываются в ответ на активацию нейротрансмиттера, ионы калия выходят из нейрона, снижая активность нейронов," говорит аспирант биологии UCSD и первый автор Прафулла Ариал. Ранее было показано, что спирты открывают каналы GIRK, но не было известно, было ли это прямым эффектом или побочным продуктом других молекулярных изменений в клетке.
Расположение физического сайта связывания алкоголя, важного для активации канала GIRK, может указывать на новые стратегии лечения связанных заболеваний головного мозга. Используя эту структуру белка, можно разработать лекарство, которое противодействует действию алкоголя, для лечения алкогольной зависимости. Альтернативно, "Если бы мы смогли найти новый препарат, который соответствовал сайту связывания алкоголя, а затем активировал бы каналы GIRK, это снизило бы общую возбудимость нейронов в головном мозге и, возможно, предоставило бы новый инструмент для лечения эпилепсии," говорит Слезингер.
Эпилепсия – это неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодической аномальной электрической активностью, которым страдают более 3 миллионов американцев. Современные лекарства имеют серьезные побочные эффекты, и поиск новых, конкретных механизмов лечения является областью интенсивных исследований во всем мире.
Чтобы лучше понять, как работают спирты, Слезинджер и Ариал объединились с коллегами по Солку Сеньоном Чоу, Ph.D., профессор лаборатории структурной биологии и Хай Двир, к.D., докторант в лаборатории Чоу, чтобы определить, были ли крошечные карманы, обнаруженные в трехмерной структуре калиевого канала с высоким разрешением, на самом деле местами действия алкоголя в каналах GIRK. Исследователи Salk отметили сходство этих кандидатов в связывающие алкоголь сайты с алкогольными карманами, визуализированными в двух других спиртосвязывающих белках: алкогольдегидрогеназе, ферменте, расщепляющем алкоголь в организме, и белке плодовой мухи LUSH, который обнаруживает алкоголь в организме. окружение.
Когда Aryal систематически вводил аминокислотные замены, которые лишали молекулы спирта доступа к потенциальному сайту связывания спирта, алкоголь больше не мог эффективно активировать канал, подтверждая, что они попали в важный регуляторный сайт для алкоголя. Команда также установила, что этот карман является триггерной точкой для активации канала, поскольку активация G-белка также была изменена. "Мы считаем, что алкоголь захватывает внутренний механизм активации каналов GIRK и стабилизирует открытие канала," говорит Ариал. "Спирт может добиться этого, смазав шестерни активации канала," добавляет Слезингер.
Источник: Salk Institute (новости: в сети)