Когда вы что-то испытываете, нейроны в мозгу посылают химические сигналы, называемые нейротрансмиттерами, через синапсы к рецепторам других нейронов. От того, насколько хорошо будет развиваться этот процесс, зависит, как вы понимаете этот опыт и какое поведение может последовать. У людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, у трети из которых в конечном итоге диагностируется расстройство аутистического спектра, этот процесс сильно затруднен, что приводит к интеллектуальным нарушениям и ненормальному поведению.
В исследовании, опубликованном в онлайн-журнале PLOS ONE, группа исследователей Медицинской школы UNC под руководством невролога С.J. Маланга, доктор медицинских наук, описывает основную причину, по которой современные лекарства лишь умеренно облегчают симптомы ломкой Х-хромосомы. Используя мышиные модели, Маланга обнаружил, что три конкретных препарата влияют на три разных типа рецепторов нейромедиаторов, которые, по-видимому, играют роль в Fragile X. В результате современные препараты Fragile X имеют ограниченную пользу, поскольку большинство из них воздействуют только на один рецептор.
"Скорее всего, не будет одной волшебной пули, которая действительно поможет людям с Fragile X," сказал Маланга, доцент кафедры неврологии. "Для улучшения их поведенческих симптомов и интеллектуальных результатов потребуется терапия, действующая через разные рецепторы."
Почти один миллион человек в Соединенных Штатах страдает синдромом ломкой Х-хромосомы, который является результатом единственного мутировавшего гена FMR1. У людей без Fragile X ген вырабатывает белок, который помогает поддерживать надлежащую силу синаптической связи между нейронами. У людей с Fragile X FMR1 не производит белок, синаптическая связь ослабевает, и происходит уменьшение синаптического входа, что приводит к легкой или тяжелой неспособности к обучению и поведенческим проблемам, таким как гиперактивность, беспокойство и чувствительность к сенсорной стимуляции. особенно прикосновение и шум.
Более двух десятилетий назад исследователи обнаружили, что у людей с психическими и поведенческими проблемами рецептор под названием mGluR5 не может должным образом регулировать действие нейромедиатора глутамата. С тех пор фармацевтические компании пытаются разработать препараты, нацеленные на рецепторы глутамата. "Это была непростая цель," Маланга сказал. "Пока еще никто не заставил это работать хорошо, и дети с Fragile X были иллюстрацией этого."
Но есть и другие рецепторы, которые регулируют другие нейротрансмиттеры аналогично mGluR5. И для людей уже доступны лекарства, которые действуют на эти рецепторы. Итак, команда Маланги проверила, как эти препараты могут повлиять на мышей, у которых был нокаутирован ген Fragile X.
С помощью электрической стимуляции определенных мозговых цепей команда Маланги впервые узнала, как мыши воспринимают вознаграждение. Мыши очень быстро узнали, что если они нажимают на рычаг, они получают вознаграждение в виде легкой электрической стимуляции. Затем его команда предоставила молекулу лекарства, которая действует по той же схеме вознаграждения, чтобы увидеть, как лекарства влияют на паттерны реакции и другое поведение мышей.
Его команда изучала одно лекарство, которое блокировало дофаминовые рецепторы, другое лекарство, которое блокировало рецепторы mGluR5, и другое лекарство, которое блокировало рецепторы mAChR1 или M1. На эти рецепторы действуют три разных типа нейромедиаторов – дофамин, глутамат и ацетилхолин. И были большие различия в том, насколько мыши были чувствительны к каждому препарату.
"Оказывается, на основании нашего исследования и предыдущего исследования, которое мы провели с моим коллегой по UNC Беном Филпотом, мыши с синдромом Хрупкой Х и мыши с синдромом Ангельмана очень разные," Маланга сказал. "И то, как одни и те же фармацевтические препараты действуют в этих мышиных моделях расстройства аутистического спектра, сильно различается."
Открытие Маланги предполагает, что не все люди с Fragile X имеют одни и те же биологические препятствия. По его словам, то же самое, вероятно, верно и для людей с другими расстройствами, связанными с аутизмом, такими как синдром Ретта и синдром Ангельмана.
"Дети с хрупкой Х-хромосомой, вероятно, имеют совсем другую чувствительность к прописанным лекарствам, чем другие дети с другими биологическими причинами аутизма," Маланга сказал.