Небольшое клиническое испытание показало, что новый препарат перспективен для лечения опухолей у пациентов с агрессивным типом рака крови.
Множественная миелома – это относительно редкий тип рака, который развивается в костном мозге – губчатой ткани внутри кости, где образуются новые клетки крови, – часто распространяясь на несколько участков тела.
Наряду с болями и истощением пациенты могут страдать от хрупких костей, которые легко ломаются и даже вызывают переломы позвоночника.
Его коварный характер затрудняет применение стандартных методов лечения, а плохой прогноз для пациентов с агрессивными формами заболевания означает, что необходимы более эффективные методы лечения.
Небольшое раннее клиническое испытание с участием трех пациентов показало первые клинические доказательства того, что нелицензированный препарат избирательно убивает миеломные клетки в костном мозге, оставляя здоровые ткани пациентов нетронутыми.
Исследователи, возглавляемые командой из Имперского колледжа Лондона, осторожны, чтобы спекулировать, но говорят, что если первоначальные результаты могут быть воспроизведены в более крупных испытаниях, то лечение может улучшить исходы для пациентов.
"Наши результаты показывают, что это соединение может работать для некоторых пациентов с этой агрессивной формой рака," сказал профессор Гвидо Франзосо, заведующий кафедрой воспаления и передачи сигналов медицинского факультета, руководивший исследованием. "Хотя мы смогли наблюдать за пациентами только в течение короткого периода времени, это первое клиническое доказательство того, что наше соединение может специфически воздействовать на раковые клетки у пациентов, при этом не демонстрируя никаких признаков токсичности."
Миелома обычно возникает у пожилых людей (старше 60 лет), и заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Ежегодно в Великобритании диагностируется более 5500 случаев этого заболевания, но, хотя в последние годы результаты улучшились, у большинства пациентов болезнь не поддается лечению.
Пациентов обычно лечат комбинацией химиотерапии, стероидов и так называемых “ новых агентов ”, которые нацелены на общие биологические процессы, которые поддерживают клетки миеломы и заставляют их распространяться по всему телу, но также необходимы для нормального функционирования здоровых клеток.
"Теперь в большинстве случаев мы можем держать болезнь под контролем в течение нескольких лет, но в конечном итоге у нас почти всегда заканчиваются варианты лечения," объяснил доктор. Хольгер Аунер, старший преподаватель клинической практики Imperial и консультант по гематологии, принимавший участие в исследовании. "Хотя результаты этого пилотного исследования следует интерпретировать с осторожностью на столь ранней стадии клинических испытаний, они, тем не менее, весьма обнадеживают и решительно поддерживают дальнейшее развитие этого подхода."
В основе миеломы лежит ложный сигнальный процесс, который заставляет клетки костного мозга бесконтрольно воспроизводиться. Ключевым моментом является NF-κB, фактор транскрипции, который связывается с ДНК, влияя на активность генов, участвующих в выживании клеток и воспалении.
В течение последних 30 лет фармацевтическая промышленность активно работала над разработкой лекарств, блокирующих путь NF-κB, с надеждой на лечение множества видов рака и воспалительных заболеваний.
Несмотря на огромные вложения в R&D, они не имели большого успеха. Сотни лекарств-кандидатов, предназначенных для блокирования пути, не смогли пройти через конвейер разработки – либо из-за своей неэффективности, либо, что чаще, из-за серьезных нежелательных побочных эффектов или токсичности для здоровых клеток и тканей.
Новый способ борьбы с болезнью
Команда профессора Франзозо придерживалась другого подхода. Вместо того, чтобы пытаться заблокировать весь путь, они разбили его на небольшие куски, чтобы сосредоточиться на отдельных компонентах. В их ранней работе была обнаружена лекарственная мишень, состоящая из двух частей – белка под названием GADD45b и фермента MKK7, – которые, будучи связаны вместе, блокируют генетические инструкции, которые говорят клетке о самоубийстве. Этот процесс, который называется апоптозом, является важным биологическим механизмом, предотвращающим превращение клеток в злокачественные и затем распространяющиеся, когда клетки «чувствуют», что они ненормальны, и в результате совершают клеточное самоубийство.
"Мы разработали препарат, который может блокировать этот сигнальный механизм при раке, но не в нормальных клетках," сказал профессор Франзосо. "Исследование показало, что он действует так же эффективно, как и другие лекарства, обычно используемые для лечения пациентов, убивая миеломные клетки в лабораторных тестах и на мышах; но в отличие от существующих лекарств, он не обладал токсичностью и не выявляемыми побочными эффектами."
Соединение, называемое DTP3, нацелено на комплекс GADD45b-MKK7, останавливая их соединение и тем самым нарушая их действие, в конечном итоге заставляя клетки самоограничиваться.
Обнадеживающие результаты
Последние результаты, опубликованные в Британском журнале гематологии, являются первым доказательством того, что тот же механизм, наблюдаемый в лаборатории, также работает у пациентов с множественной миеломой. По словам исследователей, эти ранние клинические данные свидетельствуют о том, что препарат может быть безопасным и эффективным для использования человеком.
В пилотном исследовании три пациента с прогрессирующими формами прогрессирующей множественной миеломы получали лечение в клинике. Во время исследования пациенты получали увеличивающиеся дозы препарата внутривенно трижды в неделю.
После курса лечения (всего 28 дней) два из трех пациентов показали, что препарат способен активировать механизм самоубийства клеток в клетках миеломы, но, что особенно важно, не в их здоровых клетках. У одного из двух пациентов, которые лечились более высокой дозой препарата, прогрессирование миеломы было остановлено на три месяца. Важно отметить, что ни один из трех пациентов не продемонстрировал никаких признаков токсичности или каких-либо нежелательных побочных эффектов от препарата.
В то время как анализы клеток крови и костного мозга двух пациентов выявили все признаки апоптоза – показывая, что препарат имел такое же действие, как и в доклинических испытаниях – у третьего пациента не было никаких признаков апоптоза в клетках миеломы, что указывает на то, что опухоль не реагировала на лечение.
По словам профессора Франзозо, отсутствие эффекта у третьего пациента, вероятно, связано с небольшими генетическими различиями в опухоли. Одним из возможных объяснений может быть неактивность гена GADD45B, который содержит генетические инструкции для создания белка GADD45b. Ранние анализы предполагают, что ген «включен» только в клетках миеломы двух пациентов, которые ответили на препарат, но не в клетках третьего пациента.
Исследователи считают, что активность гена GADD45B может быть использована в будущем в качестве биомаркера для идентификации тех пациентов, чьи опухоли могут реагировать на лечение.
"Множественная миелома – заболевание со сложной генетической основой," объясняет профессор Франзозо. "GADD45b не экспрессируется и не «включается» во всех миеломных клетках, поэтому это лучший биомаркер, который у нас есть на данный момент. В будущем у нас могут появиться и другие биомаркеры, которые помогут нам предсказать, какие пациенты могут реагировать на лечение."
Исследователи подчеркивают, что, хотя клинические результаты этого первоначального испытания весьма обнадеживают, необходимо провести дополнительную работу, чтобы определить, может ли препарат быть эффективным средством лечения пациентов с множественной миеломой.
"Мы показали, что этот препарат может работать, как и ожидалось в доклинических исследованиях, но до сих пор мы тестировали его только на небольшом количестве пациентов и только в относительно низких дозах," объяснил профессор Франзозо.
"В будущем мы надеемся, что сможем провести более крупные испытания, чтобы установить, можно ли использовать этот препарат в клинике для лечения пациентов с множественной миеломой, но до эффективного нового лекарственного лечения может потребоваться несколько лет."