Ученые из Института Вистар обнаружили, что Early Growth Response 1 (EGR1), белок, который включает и выключает определенные гены во время развития клеток крови, подавляет экспрессию провоспалительных генов в макрофагах. В рамках своей функции по защите организма от патогенов макрофаги играют важную роль в инициировании, поддержании и разрешении воспаления. Открытие расширяет понимание того, как макрофаги запускаются и дезактивируются в воспалительном процессе, который имеет решающее значение во многих нормальных и патологических состояниях. Эти результаты были опубликованы в Интернете в журнале Science Advances.
"Углубляя понимание роли EGR1, мы проливаем свет на фундаментальный процесс созревания макрофагов, который необходим для многих аспектов иммунного ответа, включая воспаление," сказал Алессандро Гардини, доктор философии.D., доцент кафедры экспрессии генов & Программа регулирования в Институте Вистар и старший автор исследования. "Наши данные показывают, что EGR1 действует как главный регулятор воспаления в макрофагах."
Макрофаги – это специализированные иммунные клетки, которые удаляют инородные вещества, клеточный мусор и раковые клетки. Их многоступенчатое созревание из клеток-предшественников в костном мозге требует согласованного действия критических факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию определенных генов. EGR1 является одним из этих факторов, но его функция остается неуловимой.
В ответ на повреждение тканей и инфекцию белые кровяные тельца иммунной системы, называемые моноцитами, могут покидать кровоток и проникать в ткани, где они проходят сложную программу развития и созревают в макрофаги. Макрофаги обладают способностью "есть" патогены, способствуют воспалению и вызывают иммунные ответы, специфичные для патогенов.
Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса созревания, четко не определены. Считалось, что тот же набор факторов транскрипции, действующих на раннем этапе развития моноцитов, участвует в превращении моноцитов в макрофаги.
Гардини и его коллеги использовали модель для воссоздания дифференциации моноцитов в макрофаги in vitro и провели систематический геномный анализ роли EGR1 в этом процессе. Они обнаружили, что EGR1 связывается с различными регуляторными областями ДНК в поздних дифференцирующихся макрофагах, в отличие от клеток-предшественников, дифференцирующихся в моноциты.
Лаборатория ранее раскрыла механизм, с помощью которого EGR1 регулирует экспрессию генов в моноцитах и макрофагах, взаимодействуя с энхансерами. Это короткие регуляторные последовательности ДНК, которые при связывании со специфическими факторами транскрипции усиливают экспрессию связанных генов.
В новом исследовании ученые обнаружили, что EGR1 подавляет воспалительные энхансеры в развивающихся и зрелых макрофагах, подавляя их активацию и иммунный ответ.
"Наши результаты показывают, что роль EGR1 в модулировании воспаления может выходить за рамки развития клеток крови и иметь отношение к контролю воспаления в условиях здоровья и болезней," сказал Эйвери Зукко, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Гардини и соавтор исследования.