Исследователи из Нью-Йоркского центра генома (NYGC) и Колумбийского университета раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе одной из давних загадок биологии: почему люди, несущие идентичные генные мутации для болезни, в конечном итоге имеют различную степень тяжести или симптомы болезни. В этом широко признанном, но не до конца изученном явлении, называемом переменной пенетрантностью, степень воздействия вариантов, вызывающих болезнь, различается среди людей, которые их переносят.
В выпуске журнала Nature Genetics от 20 августа исследователи предоставляют доказательства модифицированной пенетрантности, при которой генетические варианты, регулирующие активность генов, изменяют риск заболевания, вызванного вариантами генов, кодирующих белок. Исследование связывает измененную пенетрантность с конкретными заболеваниями на уровне всего генома, что имеет захватывающие последствия для будущего прогнозирования тяжести серьезных заболеваний, таких как рак и расстройство аутистического спектра.
Член основного факультета NYGC и доцент кафедры системной биологии Колумбийского университета д-р. Туули Лаппалайнен руководила исследованием вместе с докторантом доктором. Стефан Кастель.
"Наши результаты показывают, что риск заболевания человека потенциально определяется комбинацией его регуляторных и кодирующих вариантов, а не только одним или другим," Доктор. Лаппалайнен сказал. "Большинство предыдущих исследований были сосредоточены либо на поиске вариантов кодирования или регуляторных вариантов, влияющих на болезнь у этих людей, либо на поиске общих вариантов, которые могут повлиять на болезнь. Мы объединили эти два поля в одну четкую гипотезу, которая использует данные из них обоих, что раньше было неслыханно."
Переменная пенетрантность уже давно является проблемой для прогнозирования тяжести заболевания, даже для болезней с сильной генетической ассоциацией. Доктор. Лаппалайнен и его коллеги разработали модифицированную гипотезу пенетрантности, исходя из своего интереса к идее о том, что варианты генов, которые регулируют активацию генов, также могут играть роль в изменении пенетрантности кодирующих вариантов для одного и того же гена.
В качестве первого теста гипотезы модифицированной пенетрантности исследователи провели анализ данных проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), большого каталога генетических вариантов, которые влияют на экспрессию генов у людей, для оценки взаимодействия регуляторных и кодирующих вариантов. в человеческой популяции без тяжелых генетических заболеваний. Они обнаружили обогащение комбинаций регуляторных и кодирующих вариантов, называемых гаплотипами, которые действуют как защитные от болезней, уменьшая пенетрантность кодирующих вариантов, связанных с развитием болезни. Это открытие было ожидаемым в общей популяции. Кастель объяснил, что в результате естественного отбора со временем удалялись повреждающие варианты гена из генома.
Чтобы проверить свою гипотезу на популяции пациентов с конкретным заболеванием, исследователи проанализировали данные из Атласа генома рака (TCGA) Национального института здравоохранения и коллекции Simons Simplex Collection, постоянного хранилища генетических образцов из 2600 семей, каждая из которых имеет один ребенок, страдающий расстройством аутистического спектра, и здоровые родители, братья и сестры. У онкологических больных и людей с аутизмом они обнаружили обогащение гаплотипов, по прогнозам, увеличивающее пенетрантность кодирующих вариантов, связанных с раком и расстройством аутистического спектра, соответственно.
Наконец, они разработали эксперимент с использованием технологии редактирования генома CRISPR / Cas9 для проверки гипотезы модифицированной пенетрантности с вариантом кодирования, который, как известно, связан с заболеванием. Они выбрали вариант кодирования, связанный с синдромом Бирта-Хогга-Дубе, редким наследственным заболеванием, которое увеличивает риск определенных типов опухолей. Они отредактировали SNP в клеточную линию на разных гаплотипах с регуляторным вариантом. Исследователи смогли показать, что регуляторный вариант действительно изменил эффект кодирующего варианта, вызывающего заболевание, в соответствии с ожиданиями, основанными на крупномасштабных сборах данных. Это открытие обеспечивает важную основу для ученых, продвигающихся вперед к экспериментальному тестированию SNP конкретных заболеваний, чтобы определить, может ли на них влиять модифицированная пенетрантность.
"Теперь, когда мы продемонстрировали механизм модифицированной пенетрантности, долгосрочная цель исследования состоит в том, чтобы лучше предсказать, будет ли у человека заболевание, используя его генетические данные, путем интеграции регуляторных и кодирующих вариантов," Доктор. Лаппалайнен сказал.
"В будущем исследования генетических причин тяжелых заболеваний должны учитывать эту идею о том, что регуляторные варианты необходимо рассматривать наряду с вариантами кодирования," Доктор. Кастель сказал. "В конечном итоге это должно привести к более детальному пониманию риска вариантов кодирования, связанных с заболеванием."