В настоящее время у врачей нет доступных вариантов целевого лечения для женщин, у которых диагностирована агрессивная форма рака молочной железы, известная как тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC), поэтому стандартная химиотерапия остается первой линией защиты от этого заболевания. Однако большинство женщин с TNBC не реагируют на эти химиотерапевтические препараты широкого назначения, а у тех, у кого действительно развивается резистентность к препаратам. Исследователи онкологического центра Медицинского центра диаконис Бет Исраэль (BIDMC) обнаружили уязвимость, которая предлагает новую стратегию борьбы с TNBC. Их результаты опубликованы сегодня в журнале Cancer Discovery.
"Учитывая полное отсутствие каких-либо целевых методов лечения, специфичных для тройного отрицательного рака груди, мы начали думать о том, как мы могли бы найти другие уязвимости в опухолевых клетках," сказал автор-корреспондент Алекс Токер, доктор философии, руководитель отдела передачи сигналов в отделении медицины и патологии и Онкологического центра BIDMC. "Если бы мы смогли найти такие уязвимости, мы могли бы разработать стратегии их использования, возможно, с уже одобренными FDA лекарствами, которые можно было бы использовать в сочетании с существующими противораковыми препаратами."
Тройной отрицательный рак груди составляет почти 20 процентов случаев рака груди и определяется отсутствием в его клетках рецепторов для трех хорошо известных факторов других форм заболевания – эстрогена, прогестерона и эпидермального фактора роста человека (HER2). Без рецепторов для этого трио гормонов TNBC невосприимчив к терапии, используемой для борьбы с другими подтипами рака груди. Лечение TNBC ограничивается стандартными химиотерапевтическими препаратами, которые работают, повреждая ДНК раковых клеток, к которым часто развивается устойчивость. Более того, эти неспецифические стандартные методы лечения, терапии первой линии представляют собой тупые инструменты, которые также могут убивать нормальные клетки и несут ответственность за побочные эффекты, связанные с лечением рака, такие как тошнота и выпадение волос.
Исследователи до сих пор не знают, что инициирует или стимулирует развитие опухолей TNBC. Однако Токер и его коллеги продемонстрировали, что раковые клетки увеличивают выработку нуклеотидов, называемых пиримидинами, при воздействии стандартной химиотерапии. Поскольку пиримидины являются важным ингредиентом ДНК, исследователи пришли к выводу, что их повышенное производство – или биосинтез – является адаптивной реакцией, которая способствует устойчивости к химиотерапии, повреждающей ДНК.
"Что делает химиотерапия при тройном отрицательном раке молочной железы – по причинам, которые мы еще не полностью понимаем – это перепрограммирование этого пути биосинтеза пиримидина, чтобы действительно увеличить производство этих нуклеотидов," сказал Токер, который также является следователем Центра Людвига в Гарварде. "Если бы мы могли подавить это увеличение, то, возможно, мы смогли бы восстановить химиотерапевтический эффект стандартных лекарств."
Чтобы проверить эту идею, Токер и его коллеги, в том числе ведущий автор Кристин К. Браун, доктор философии, ранее работавший в BIDMC, а теперь работающий в онкологическом центре Питера МакКаллума в Мельбурне, Австралия, лечил клетки TNBC лекарством, убивающим рак, под названием доксорубицин. Как и ожидалось, раковые клетки увеличили выработку пиримидиновых нуклеотидов. Ученые воспроизвели эти результаты как in vitro – на раковых клетках, выращенных на пластике, – так и in vivo на мышах, которым имплантированы клетки TNBC человека.
Затем исследователи обработали клетки TNBC комбинацией стандартной химиотерапии, называемой доксорубицином и лефлуномидом, лекарством, которое, как известно, блокирует путь биосинтеза пиримидина, который уже одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита. Опять же, клетки TNBC отреагировали, как и ожидали Токер и его коллеги. У мышей ученые наблюдали значительную регрессию опухоли при комбинированной терапии. Другие эксперименты показали, что любой препарат в отдельности оказывал минимальное влияние на клетки TNBC, в то время как комбинированная терапия не влияла на другие подтипы рака груди, вызванные эстрогеном, прогестероном или HER2.
Основываясь на этих выводах, Toker намеревается начать клинические испытания в сотрудничестве с клиническими онкологами. Он также сосредоточится на тестировании как одобренных FDA, так и новых препаратов, которые могут использовать эту недавно обнаруженную ахиллесову пятку при TNBC и других видах рака, которые зависят от аналогичных метаболических путей для развития устойчивости к химиотерапии. Цель состоит в том, чтобы ускорить появление новых потенциальных методов лечения для пациентов.
"Мы сосредоточили свое внимание на пути биосинтеза пиримидина, потому что мы хотели разработать стратегию комбинированной терапии без необходимости разработки новых лекарств," сказал Токер, который планирует основать компанию по тестированию существующих лекарств. "Действительно, уже используется один препарат, который ингибирует один из ключевых ферментов этого пути. Репозиционирование этого препарата должно обеспечить гораздо более быстрый путь к клиническому воздействию и клинической пользе."