По неизвестным причинам многие пациенты с раком груди, получавшие тамоксифен, блокирующий рецепторы эстрогена, в конечном итоге становятся устойчивыми к лечению, несмотря на то, что их раковые клетки все еще содержат белки рецепторов эстрогена, на которые препарат обычно нацелен. Теперь ученые из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела и их коллеги проследили сложный молекулярный путь в тех клетках, которые, по их словам, могут объяснить, по крайней мере частично, как развивается резистентность к тамоксифену.
Результаты исследования с использованием выращенных в лаборатории клеток рака груди человека подведены онлайн 15 июля в журнале Cancer Discovery. Если дальнейшие исследования подтвердят и расширят результаты, говорят исследователи, их открытие может привести к новым методам лечения, которые предотвращают резистентность у пациентов, чьи опухоли груди подпитываются естественным гормоном, эстрогеном.
У людей с так называемыми рецепторами эстрогена (ER) положительными формами рака молочной железы тамоксифен блокирует рецепторы в опухолевых клетках от связывания с эстрогеном и, таким образом, активирует другие способствующие развитию рака молекулы в раковых клетках. В новом исследовании исследователь онкологического центра Киммела Сарасвати Сукумар, доктор философии.D. и ее коллеги обнаружили, что белок HOXB7 участвует в "Обратная связь" клеточной активности, которая помогает рецепторам эстрогена ускользать от воздействия тамоксифена.
В частности, исследовательская группа проанализировала 15 клеточных линий рака груди человека и обнаружила, что партнерство между HOXB7 и рецепторами эстрогена помогает производить больше белка под названием MYC в этих клетках. Сукумар говорит, что слишком много MYC в раковых клетках может подавлять действие небольшой молекулы, называемой микроРНК 196a, которая обычно тормозит производство HOXB7.
В целом, ученые показали, что белок HOXB7 связывается с рецепторами эстрогена в резистентных к тамоксифену клетках и помогает активировать ER-нацеленные гены, включая HER2. Рак молочной железы с большим содержанием белка HER2, как правило, является агрессивным и быстрорастущим раком, хотя лечение этих видов рака препаратом Герцептин (трастузумаб) за последние годы улучшило выживаемость женщин с раком молочной железы на ранней стадии на 30 процентов. Белок HER2 в устойчивых к тамоксифену клетках стабилизирует MYC, позволяя ему продолжать свои функции, связанные с раком, в течение более длительных периодов времени.
Петля молекулярной обратной связи, соединяющая MYC, HOXB7, ER и HER2, потенциально предлагает множество различных мишеней для лечения рака, устойчивого к тамоксифену, говорит Сукумар, но разработка способов воздействия на MYC может быть самой полезной стратегией на данный момент.
"Нацеливание на MYC кажется потенциально мощным способом добраться до HOXB7, и поскольку HOXB7 контролирует так много путей, вы можете одним махом свернуть большое количество путей, вовлеченных в рак груди," объясняет Сукумар, профессор онкологии и патологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Исследовательская группа проверила эту идею, уменьшив уровни MYC в резистентных к тамоксифену клетках с помощью химического вещества, "тишина" ген MYC. Сукумар говорит, что это подавление позволило клеткам снова ответить на тамоксифен. Сукумар и его коллеги также протестировали два экспериментальных низкомолекулярных ингибитора MYC в клеточных линиях рака молочной железы и обнаружили, что ингибиторы снижают уровни HOXB7 и HER2. Исследователи также смогли значительно уменьшить имплантированные опухоли у мышей, используя комбинацию одного из ингибиторов и герцептина.
Потому что "большое количество женщин, принимающих тамоксифен, в конечном итоге становятся устойчивыми, эти результаты показывают, что, возможно, лучше начать использовать ингибиторы MYC с самого начала, чтобы предотвратить возникновение устойчивости к тамоксифену," Сукумар предлагает. "Таким образом, возможно, мы сможем искоренить все раковые клетки и значительно снизить вероятность рецидива из-за устойчивости к тамоксифену."
Сукумар говорит, что в настоящее время нет клинических испытаний с использованием каких-либо нацеленных на MYC лекарств или комбинаций лекарств, которые могли бы повлиять на цикл молекулярной обратной связи.
Сукумар говорит, что путь MYC-HOXB7-HER2 также может быть полезен для прогнозирования результатов у пациентов с раком груди, получающих тамоксифен. Когда она и ее команда изучили результаты тестов на уровни HOXB7 у 1208 таких пациентов в базе данных рака, разработанной Международным консорциумом по молекулярной систематике рака молочной железы, они обнаружили, что пациенты с высоким уровнем белка HOXB7 были 1.В 3 раза выше вероятность иметь низкие показатели общей выживаемости по сравнению с теми, у кого был более низкий уровень белка. У пациентов с высоким уровнем HOXB7, MYC и HER2 связь была еще сильнее: пациенты с избытком всех трех белков были 2.В 8 раз выше вероятность иметь низкие показатели общей выживаемости по сравнению с теми, у кого очень мало.