Трансплантация костного мозга является ключевым методом лечения пациентов с лейкемией, лимфомой, множественной миеломой и другими заболеваниями крови.
Исследователи из Мичиганского университета обнаружили, что подавление сигнального пути в некоторых трансплантированных клетках может предотвратить наиболее серьезные потенциальные осложнения процедуры, конфликт между трансплантированными клетками и собственной тканью реципиента, называемый болезнью трансплантата против хозяина.
В статье, которую планируется опубликовать в Журнале клинических исследований 1 марта, д-р. Иван Майярд, преподаватель Института естественных наук Университета штата Вашингтон, объясняет, как путь межклеточной коммуникации, известный как передача сигналов Notch, играет решающую роль в болезни трансплантат против хозяина, и подробно описывает, как антитела, ингибирующие определенные элементы пути Notch, могут предотвращение реакции “трансплантат против хозяина” у мышей – без серьезных побочных эффектов и без существенного ухудшения способности трансплантированных клеток бороться с раком.
После трансплантации костного мозга донорские стволовые клетки заменяют истощенные или дисфункциональные стволовые клетки пациента. Установившись в организме пациента, донорские клетки начинают вырабатывать здоровые красные и белые кровяные тельца. В то же время донорские иммунные клетки, называемые Т-клетками, могут распознавать и уничтожать опухолевые клетки у пациента, что является основным положительным эффектом процедуры у онкологических больных.
Однако при болезни трансплантат против хозяина донорские Т-клетки также распознают нормальные ткани реципиента как чужеродные и начинают атаковать такие органы, как кишечник, печень, легкие и кожа.
"Это может привести к серьезным, опасным для жизни повреждениям," Майяр сказал.
Обычные методы профилактики заболевания включают удаление Т-клеток из донорского трансплантата и лечение пациента глобальными иммунодепрессивными препаратами.
"К сожалению, это работает только в некоторых случаях, а также снижает способность донорских иммунных клеток распознавать и уничтожать раковые клетки пациента," Майяр сказал. "Таким образом, существует потребность в другом виде вмешательства для предотвращения реакции трансплантат против хозяина без ущерба для противоракового эффекта трансплантации."
Ингибирование сигнального пути, называемого Notch, может быть новым вмешательством, предотвращающим болезнь. Лаборатория Майяра изучает Notch из-за его многочисленных функций в развитии крови и лимфоцитов, а также при определенных типах рака. Настоящее исследование основывается на новой функции передачи сигналов Notch, которая была обнаружена в регуляции ответов Т-клеток после трансплантации костного мозга.
Обнаружив, что одной из функций Notch является регулирование ответа Т-клеток, который вызывает болезнь трансплантат против хозяина, исследователи экспериментировали с блокировкой передачи сигналов Notch у мышей, чтобы предотвратить осложнение. Но подавление Notch по всему телу имело серьезные побочные эффекты, особенно в кишечнике.
"Это говорит о том, что глобальное подавление всех сигналов Notch будет небезопасным после трансплантации костного мозга," Майяр сказал.
Исследователи приблизились. Сигналы Notch опосредуются взаимодействием между пятью лигандами и четырьмя рецепторами на клеточных мембранах.
"Поскольку многие рецепторы и лиганды были описаны у людей и мышей, в принципе это могло быть очень сложным и в высшей степени избыточным," Майяр сказал. "Но мы смогли идентифицировать два лиганда и два рецептора, которые объясняют все эффекты передачи сигналов Notch при GVHD, с доминирующей ролью только одной пары лиганд-рецептор."
Эта пара лиганд-рецептор стала мишенью для ингибирования. Майяр сотрудничал с биотехнологической компанией Genentech, членом Roche Group, которая разработала антитела для блокирования отдельных лигандов и рецепторов Notch. Когда исследователи использовали антитела для ингибирования целевых лигандов Notch, у мышей не было ни одного из побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые сопровождались глобальным ингибированием Notch. И у них не развилась болезнь трансплантат против хозяина.
"Важно отметить, что блокада Notch не помешала донорским Т-клеткам эффективно распознавать и уничтожать раковые клетки, что является конечной целью трансплантации костного мозга пациентам-людям," Майяр сказал.
И лечение было необходимо только кратковременным, хотя его положительные эффекты были длительными.
"Это говорит о том, что сразу после трансплантации в иммунных клетках присутствует импульс передачи сигналов Notch, который представляет собой временное окно для вмешательства," Майяр сказал. "Если мы сможем заблокировать этот пульс, мы сможем получить долгосрочные выгоды без необходимости постоянно блокировать Notch."
По его словам, эффекты блокады Notch можно отнести к уменьшению воспаления, а также к увеличению распространения особого вида Т-клеток, называемых регуляторными Т-клетками, которые подавляют реакцию трансплантат против хозяина.
"Эти результаты открывают перспективы для изучения ингибирования Notch при лечении опосредованных Т-лимфоцитами нарушений, в том числе реакции трансплантат против хозяина у пациентов," Майяр сказал. "Следующим шагом будет определение подхода и графика ингибирования, которые с наибольшей вероятностью будут успешными у пациентов."
Лаборатория Майяра также изучает механизмы действия Notch в Т-клетках и выясняет, играет ли Notch важную роль в других иммунных расстройствах, опосредованных Т-клетками, таких как рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания.
Майяр – доцент-исследователь в Институте естественных наук, где находится его лаборатория и проводятся все его исследования. Он также является доцентом в отделении гематологии-онкологии в Медицинской школе U-M и врачом в Онкологическом центре U-M.