Лекарства от рака легких нового поколения оказались эффективными у большого числа пациентов, но в течение примерно года у пациентов, как правило, развивается устойчивость к терапии. Исследователи из Института науки Вейцмана в сотрудничестве с врачами провели исследование на мышах, в котором они использовали существующие препараты в новой комбинации, чтобы помочь подавить потенциальную устойчивость к лечению. Их результаты были недавно опубликованы в журнале Clinical Cancer Research.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, рак легких является наиболее частой причиной смерти от злокачественных новообразований, на него приходится около одной пятой смертей от рака во всем мире. Новые лекарства лечат определенные подтипы этого рака, воздействуя на генетические мутации, характерные для каждого подтипа.
В среднем примерно у 12% пациентов с раком легких – большинство из них – некурящие – злокачественное новообразование происходит из-за мутации в гене, называемом EGFR. Этот ген кодирует рецептор, который встроен в клеточную мембрану и выступает в обоих направлениях: "голова," внешняя часть на поверхности клетки связывается с фактором роста, который передает сигнал роста клетке; в "ноги," внутренняя часть внутри клетки работает как фермент, который далее передает сигнал клеточному ядру. Сообщение о росте EGFR побуждает клетку делиться, что обычно служит хорошей цели – например, помогает тканям заживать, – но мутация во внутренней части рецептора может вызвать неконтролируемое деление клетки, что приведет к раку.
Пациентам с мутацией EGFR могут помочь небольшие молекулы, известные как ингибиторы киназ, которые блокируют мутацию, не позволяя EGFR генерировать сигнал для неконтролируемого деления. Эти препараты работают намного лучше, чем химиотерапия: они более эффективны и вызывают меньше побочных эффектов, и их можно принимать в виде таблеток, а не инъекций. Проблема в том, что в течение 10–14 месяцев у многих пациентов развивается вторичная мутация в EGFR. Это вызывает рецидив опухолей, поскольку позволяет EGFR обойти ингибитор киназы
В 2015 году новый ингибитор киназы, известный под торговым названием Tagrisso, который блокирует эту вторую мутацию, был одобрен для клинического использования, когда опухоль легкого снова начинает расти. Тагриссо помогает, но обычно ненадолго. Опять же, в течение 10-14 месяцев в гене EGFR возникает третья мутация или другие изменения, вызывающие еще один рецидив.
"Конечно, это кошмар для пациентов, их семей и врачей," говорит проф. Йосеф Ярден из отдела биологической регуляции. "Теперь мы разработали новый подход, который работает на мышах и может помочь облегчить эту неприятную ситуацию, если наш метод окажется эффективным на людях."
В сотрудничестве с врачами медицинского центра им. Хаима Шибы в Тель-Хашомере, Израиль, команда Ярдена опробовала комбинированную терапию. Мышам, которым имплантировали клетки рака легких человека, давали Тагриссо и лекарство, которое блокирует EGFR на поверхности клеток. Этим препаратом был Эрбитукс, антитело, которое связывается с выступающей внешней частью EGFR, предотвращая получение клеткой сообщения о росте. Тагриссо, который им дали, работает внутри клетки, не позволяя внутренней части EGFR, стимулирующей рост киназы, передавать сигнал роста.
Эта первоначальная попытка комбинированной терапии оказалась безуспешной, вероятно, потому, что, когда EGFR блокируется на поверхности клетки, он требует закрытия "родственник," рецептор под названием HER2, появляющийся на клеточной мембране. Итак, в новом исследовании исследователи назначили мышам тройную комбинированную терапию, которая, помимо Тагриссо, включала два антитела вместо одного: Эрбитукс и препарат под названием Герцептин, который блокирует HER2.
На этот раз подход сработал. Опухоли существенно сократились и не вырастали снова, пока мыши получали тройную комбинированную терапию. Использование этого подхода у людей должно быть облегчено тем фактом, что оба антитела являются лекарствами, уже одобренными для использования против других видов рака: Эрбитукс используется при колоректальном лечении, а Герцептин – при раке молочной железы.
"В случае подтверждения у людей новая комбинированная терапия может помочь продлить жизнь тысячам пациентов с раком легких, у которых в настоящее время развивается устойчивость к ингибиторам киназ," Ярден говорит.