Мутации в трех путях, важных для подавления опухолей, взаимодействуют, чтобы запустить глиобластому, агрессивную опухоль головного мозга, поражающую детей и взрослых. Но новое исследование из Санкт-Петербурга. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда показывают, что одних этих изменений недостаточно, чтобы вызвать рак. Формирование опухоли требует дополнительных мутаций, некоторые из которых затрагивают разные точки одних и тех же нарушенных регуляторных путей.
Исследователи продемонстрировали, что на мышиных моделях глиобластомы опухоли развиваются в нескольких областях мозга.
Результаты, а также методы, которые исследователи использовали для их получения, в настоящее время используются в качестве возможного инструмента для понимания реакции пациентов на исследуемые методы лечения, нацеленные на некоторые из тех же путей. Исследование опубликовано 15 марта в научном журнале Cancer Cell.
Работа основана на предыдущих исследованиях, которые связали глиобластому с нарушениями путей RB1, p53 и Pten, каждый из которых играет ключевую роль в предотвращении образования опухоли. Для этого исследования St. Исследователи Джуда разработали новую систему, которая позволила им удалять гены по отдельности или в различных комбинациях, в честь которых названы пути. Затем исследователи проследили влияние этих делеций на мозг взрослых мышей.
Глиомы – самая распространенная первичная злокачественная опухоль головного мозга, представляющая более половины из 18 000 злокачественных опухолей головного мозга, ежегодно диагностируемых в США.S. Эти опухоли остаются второй по частоте причиной смерти от рака среди людей в возрасте от 15 до 44 лет. Выживаемость составляет менее 10 процентов пациентов с наиболее агрессивным подтипом глиом, глиобластомой.
"В этом исследовании мы решили изучить вклад каждого из этих путей и то, как они взаимодействуют для образования глиом," сказала Сюзанна Бейкер, доктор философии.D., член Св. Джуд, кафедра нейробиологии развития, и старший автор статьи. "Когда вы анализируете опухоль человека, вы видите все накопленные мутации и не знаете, в каком порядке они произошли. Эта экспериментальная система дает возможность инициировать опухоль с определенными мутациями, а затем спросить: что еще дает опухоли избирательное преимущество??"
Исследователи обнаружили, что когда все Pten, Tp53 и RB1 были подавлены, у мышей быстро развивались глиомы высокой степени злокачественности. Напротив, потеря только одного из генов не смогла вызвать опухоли с высокой частотой.
В этой экспериментальной модели потеря Tp53 была существенной для образования опухоли, предполагая, что ген играет важную роль в запуске болезни. "Но другие мутации по-прежнему необходимы," Бейкер сказал.
Анализ делеций и дупликаций ДНК в опухолях, развившихся у мышей, предполагает, что инициирующая мутация сильно влияет на то, какие дополнительные мутации обеспечивают селективное преимущество клетке-изгоям. Например, исследователи обнаружили, что гены пути киназы PI3 обычно амплифицируются в опухолях, вызванных делецией Pten, но были менее распространены, если в начале эксперимента также вводилась делеция Rb. Другие гены пути Rb также были амплифицированы в опухолях независимо от того, была ли делеция Rb одной из инициирующих мутаций. Эти пути регулируют дифференцировку, пролиферацию и гибель клеток.
В исследовании также рассматривается постоянный вопрос о том, где начинаются глиомы. Предыдущая работа указала на нишу мозга, где нервные стволовые клетки находятся в качестве источника. Нервные стволовые клетки – это недифференцированные клетки, которые дают начало другим, более специализированным компонентам нервной системы. Но в этом исследовании 22 процента из 63 глиом развились в областях головного и спинного мозга, удаленных от таких ниш. "Это согласуется с тем, что происходит у людей, и показывает, что опухоли, безусловно, могут развиваться в областях мозга за пределами пролиферативных ниш, где находятся стволовые клетки," Бейкер сказал.
Сотрудничество и сложность, определенные в этом исследовании как движущие силы развития опухоли, заставили Бейкер и ее коллег задать новые вопросы. Некоторые сосредотачиваются на семействе препаратов, известных как ингибиторы киназы, которые нацелены на некоторые из тех же путей, которые, как показало это исследование, работают совместно, чтобы вызвать рак. "Наша модель на мышах дает нам возможность протестировать некоторые из интересных новых агентов, которые сейчас разрабатываются, и выяснить, являются ли опухоли, которые имеют множественные мутации в этих путях, более или менее восприимчивыми к таким агентам," Бейкер сказал. Понимая пути, от которых зависят опухолевые клетки, ученые надеются разработать более эффективные инструменты для прогнозирования реакции пациента на эти же лекарства.