Команда, возглавляемая учеными из Scripps Research, сделала открытие, свидетельствующее о том, что экспериментальные методы лечения антителами при болезнях Паркинсона и Альцгеймера имеют непреднамеренный побочный эффект – воспаление мозга, которому, возможно, придется противодействовать, если эти методы лечения будут работать должным образом.
Экспериментальное лечение антителами патологических скоплений белка альфа-синуклеина, пораженных болезнью Паркинсона, а экспериментальное лечение антителами патологических скоплений белка бета-амилоида, пораженных болезнью Альцгеймера. Несмотря на многообещающие результаты на мышах, эти потенциальные методы лечения пока не показали большого успеха в клинических испытаниях.
"Наши результаты дают возможное объяснение того, почему лечение антителами еще не привело к нейродегенеративным заболеваниям," говорит соавтор исследования Стюарт Липтон, доктор медицинских наук,.D., Фонд Step Family Foundation, председатель отдела молекулярной медицины и со-директор Центра новых лекарств для нейродегенерации в Scripps Research.
Липтон, также клинический невролог, говорит, что это исследование стало первым случаем, когда исследователи изучали воспаление мозга, вызванное антителами, на людях. Предыдущие исследования проводились на мозге мышей, тогда как в текущем исследовании использовались клетки мозга человека.
Исследование будет опубликовано в Трудах Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки в течение недели с 29 марта.
Подход, который может потребовать доработки
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, поражают более 6 миллионов американцев. Эти заболевания обычно характеризуются распространением аномальных белковых кластеров в головном мозге, при этом различные смеси белков преобладают при различных заболеваниях.
Очевидная стратегия лечения, которую фармацевтические компании начали применять в 1990-х годах, заключается в том, чтобы вводить пациентам антитела, которые специфически нацелены и очищают эти белковые кластеры, также называемые агрегатами.
Агрегаты включали не только большие кластеры, которые патологи наблюдают в мозгу пациентов при вскрытии, но также гораздо более мелкие и трудные для обнаружения кластеры, называемые олигомерами, которые в настоящее время широко считаются наиболее опасными для мозга.
То, как именно эти белковые кластеры повреждают клетки мозга, является областью активных исследований, но воспаление является вероятным фактором. Например, при болезни Альцгеймера известно, что олигомеры бета-амилоида переводят иммунные клетки мозга, называемые микроглией, в воспалительное состояние, при котором они могут повредить или убить соседние здоровые нейроны.
Неожиданная находка
Липтон и его коллеги изучали способность олигомеров альфа-синуклеина вызывать это воспалительное состояние, когда они столкнулись с неожиданным открытием: в то время как олигомеры сами по себе запускали воспаление в микроглии, полученной из стволовых клеток человека, добавление терапевтических антител усугубляло, а не улучшало воспалительный процесс. Команда проследила этот эффект не на антитела как таковые, а на комплексы, образованные с антителами и их мишенями альфа-синуклеина.
Агрегаты бета-амилоида часто сосуществуют с агрегатами альфа-синуклеина, наблюдаемыми в мозге Паркинсона, точно так же, как альфа-синуклеин часто сосуществует с бета-амилоидом в мозге Альцгеймера.
В ходе исследования исследователи добавили в свою смесь бета-амилоидные олигомеры, имитируя то, что происходит в клиническом случае, и обнаружили, что это усугубляет воспаление. Добавление антител к бета-амилоиду еще больше ухудшило ситуацию. Они обнаружили, что как антитела к альфа-синуклеину, так и антитела к бета-амилоиду усугубляют воспаление, когда они успешно поражают свои олигомерные мишени.
Липтон отмечает, что практически все предыдущие исследования эффектов экспериментального лечения антителами проводились с использованием мышиной микроглии, тогда как ключевые эксперименты в этом исследовании проводились с микроглией человеческого происхождения – либо в клеточных культурах, либо трансплантированных в мозг мышей, чья иммунная система был разработан для размещения человеческой микроглии.
"Мы видим это воспаление в микроглии человека, но не в микроглии мыши, и, таким образом, этот массивный воспалительный эффект, возможно, игнорировался в прошлом," Липтон говорит.
Он добавляет, что микроглиальное воспаление, наблюдаемое в исследовании, могло, вероятно, обратить вспять любое преимущество лечения антителами у пациента, не будучи клинически очевидным.
Липтон говорит, что он и его коллеги недавно разработали экспериментальный препарат, который может противодействовать этому воспалению и, таким образом, восстановить любые преимущества лечения антителами в человеческом мозгу. Они сейчас активно над этим работают.