Предполагается, что небольшие агрегаты белков, известные как олигомеры Aβ, являются основной причиной развития болезни Альцгеймера. Однако пока не ясно, где и при каких условиях образуются эти токсичные агрегаты. Исследователи из Университета Генриха Гейне в Дюссельдорфе и Forschungszentrum Jülich вместе с партнерами из Университета и Университетской клиники Кельна обнаружили, что этому развитию способствует слабокислая среда. В этой среде олигомеры образуются примерно в 8000 раз быстрее, чем при нейтральном pH, как пишут ученые в журнале Nature Communications. Такое слегка пониженное значение pH также можно найти в определенных субструктурах нервных клеток.
Точные причины болезни Альцгеймера еще предстоит полностью понять, несмотря на интенсивные исследования. На протяжении десятилетий основное внимание уделялось характерным отложениям белка в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, которые можно четко увидеть в микроскоп. Сегодня исследователи вместо этого сосредотачиваются на "меньшие родственники" из этих месторождений олигомеры. Это также скопления пептида бета-амилоида (Aβ), но в гораздо меньшем масштабе, обычно составляющие всего несколько единиц.
Aβ сам по себе не вреден и также может быть обнаружен у здоровых людей. Он имеет тенденцию собираться в токсичные структуры, когда, например, нарушаются метаболические процессы в головном мозге. Биохимические процессы, запускающие эти токсичные олигомеры, рассматриваются как причина болезни Альцгеймера. Однако неясно, где и как эти олигомеры образуются. In vitro воспроизвести этот процесс в реальных условиях пока не удалось. Количество Aβ, необходимое для этого, значительно выше, чем количество, которое может быть обнаружено в мозговой жидкости.
В опубликованном исследовании исследователи смогли показать, что развитие олигомеров очень сильно зависит от значения pH. В слабокислой среде они образуются в 8000 раз быстрее, чем при нейтральном значении pH. Такие условия могут быть обнаружены, например, в определенных субструктурах клеток, известных как эндосомы и лизосомы – маленькие пузырьки или везикулы, которые играют центральную роль в транспорте и разложении веществ в клетке.
"Таким образом, количества Aβ, обнаруженные в этих клеточных участках, достаточны для образования олигомеров Aβ," объясняет Вольфганг Хойер из Университета Генриха Гейне в Дюссельдорфе и Forschungszentrum Jülich.
Эндосомы и лизосомы долгое время были в центре внимания исследований болезни Альцгеймера. Это участки, где отдельные молекулы Aβ развиваются в первую очередь за счет распада белка-предшественника. Они также являются точками сборки, в которые транспортируется абсорбированный из клетки Aβ. "Наши результаты теперь показывают, что эндосомы и лизосомы также являются сайтами, на которых преимущественно образуются олигомеры Aβ," Хойер объясняет.
Исследование дает объяснения неправильного распределения белка
Исследователи также смогли установить связь между токсичными олигомерами Aβ и еще одним признаком болезни Альцгеймера. После добавления олигомеров Aβ они наблюдали ошибочное распределение тау-белка в нервных клетках. Белок тау – это второй белок, который тесно связан с прогрессированием болезни Альцгеймера. Его появление в неправильных местах может привести к нарушению деятельности и структуры нервных клеток.
"Неправильное распределение и другие патологические изменения белка тау имеют решающее значение для потери функции нервных клеток и когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Тот факт, что описанные здесь олигомеры Aβ могут запускать это патологическое изменение тау-белка в нервных клетках, подчеркивает высокую патофизиологическую значимость исследования," объясняет Ханс Земпель из Университетской клиники Кельна.
Команда исследователей также смогла исследовать размер и форму олигомеров с помощью криоэлектронной микроскопии и атомно-силовой микроскопии. "Полученные результаты дают основу для лучшего понимания особых свойств и влияния этих критически важных белковых агрегатов," Хойер говорит. Это поможет в разработке стратегий диагностики и лечения, специально нацеленных на олигомеры.