Для нормального развития Т-клеток требуется передача сигналов Notch, но гиперактивность может привести к раку. Лекарства, которые ингибируют Notch, такие как ингибиторы гамма-секретазы (GSI), в настоящее время проходят испытания при различных типах рака, но о клинической ремиссии еще не сообщалось. В статье, опубликованной в Cold Spring Harbor Molecular Case Studies, исследователи описывают пациента с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), у которого лечение GSI привело к полной ремиссии, предполагая, что GSI могут иметь терапевтические перспективы при ОЛЛ и других видах рака.
Пациент, 53-летний мужчина с диагнозом “лейкемия-предшественник Т-лимфоцитов” (ETP-ALL), не отвечал на предыдущие курсы химиотерапии. Во время рецидива его осмотрели врачи онкологического института Дана-Фарбер и включили в клинические испытания ингибитора Notch BMS-906024. Он начал показывать немедленное улучшение, и после трех циклов лечения ему сделали трансплантацию стволовых клеток крови, и с тех пор он был свободен от рака в течение 19 месяцев.
Чтобы определить генетическую основу его исключительного ответа, исследователи из Института рака Дана-Фарбер, Стэнфордского университета, Бригама и женской больницы и в других местах провели целевое и полное экзомное секвенирование его лейкемических клеток. Они идентифицировали четыре потенциальные мутации, ведущие к прогрессированию рака, включая новую мутацию в гене NOTCH1, приводящую к гиперактивной передаче сигналов. Эта мутированная копия гена также была продублирована в геноме рака, что привело к повышенной экспрессии. После лечения GSI мутация NOTCH1, наряду с двумя другими мутациями, отсутствовала в костном мозге ремиссии.
Кроме того, авторы культивировали лейкозные клетки пациента, чтобы определить молекулярный ответ на лечение GSI. Клетки, обработанные GSI, имели значительно сниженные уровни мутированного белка NOTCH1. Анализ РНК-seq показал, что гены-мишени Notch были чувствительны к лечению. Интересно, однако, что общий онкогенный ген, MYC, не был чувствителен к GSI. Эпигенетический анализ показал, что энхансер, управляющий экспрессией MYC в лейкозных клетках, не является Notch-зависимым, а скорее зависит от BRD4, что указывает на другой возможный терапевтический вариант для опухолей, экспрессирующих MYC.