Исследователи рака постоянно ищут более эффективные и менее токсичные подходы к остановке болезни, и недавно они начали клинические испытания нового класса лекарств, называемых ингибиторами BET. Эти методы лечения воздействуют на группу белков, которые помогают регулировать экспрессию многих генов, некоторые из которых играют роль в развитии рака.
Новые результаты Университета Рокфеллера предполагают, что исходная версия ингибиторов BET вызывает молекулярные изменения в нейронах мыши и может привести к потере памяти у мышей, которые ее получают. Исследование, опубликованное 24 августа в журнале Nature Neuroscience, было проведено С. Дэвид Аллис, профессор Джой и Джека Фишман в лаборатории биологии и эпигенетики хроматина, в сотрудничестве с Робертом Б. Дарнелл, Роберт и Харриет Хейлбрунн, профессор и руководитель лаборатории молекулярной нейроонкологии.
Полученные данные, вероятно, послужат стимулом для дополнительных исследований влияния ингибиторов BET на мозг и могут привести к разработке более безопасных лекарств, снижающих риск потенциальных побочных эффектов, таких как потеря памяти.
Первый автор Эрика Корб, научный сотрудник лаборатории Эллиса, говорит, что соединение, которое они тестировали в исследовании, обладает способностью проникать в мозг из кровотока. Однако это может быть не так для других вариантов лекарств, испытанных на пациентах. Несколько компаний тестируют ингибиторы, используя уникальные составы, которые они оптимизировали запатентованными способами – например, добавляя химические группы, чтобы сделать соединение более целенаправленным или эффективным, – что может затруднить проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер.
Многие пациенты с трудноизлечимыми формами рака уже получали эти экспериментальные препараты. Ученые Рокфеллера говорят, что их результаты показывают, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли препараты проникать в мозг, поскольку это потенциально может вызвать некоторые нежелательные побочные эффекты. "Мы обнаружили, что если лекарство блокирует белок BET по всему телу, и это лекарство может попасть в мозг, вы вполне можете вызвать неврологические побочные эффекты," говорит Корб.
Эллис, Корб и их коллеги решили протестировать ингибиторы BET в головном мозге. Белки BET помогают регулировать процесс транскрипции генов в белки, что является ключевым этапом деления клеток. По словам Корба, поскольку нейроны делятся реже, чем клетки других типов, ученые не уделяли особого внимания роли белков BET в головном мозге.
Во время исследования исследователи использовали соединение, которое было разработано, чтобы препятствовать активности определенного белка BET, называемого Brd4. По словам Корба, они использовали оригинальную версию препарата под названием Jq1, которая, как они знали, может преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Исследователи добавили препарат в нейроны мыши, выращенные в лаборатории, а затем стимулировали клетки таким образом, чтобы имитировать процесс формирования памяти. Обычно, когда нейроны получают этот тип сигнала, они начинают транскрибировать гены в белки, что приводит к формированию новых воспоминаний – процесс, который частично регулируется Brd4. "Чтобы превратить недавний опыт в долговременную память, вам необходимо иметь транскрипцию гена в ответ на эти внеклеточные сигналы," говорит Корб.
Действительно, когда исследователи стимулировали нейроны мыши сигналами, имитирующими те, которые они обычно получают в головном мозге, они увидели огромные изменения в транскрипции генов. Но когда они выполнили этот эксперимент после добавления Jq1, они увидели гораздо меньше активности. "После введения ингибитора Brd4 мы больше не наблюдали этих изменений транскрипции после стимулов," говорит Корб.
Чтобы проверить, как препарат повлиял на воспоминания мышей, исследователи поместили животных в коробку с двумя предметами, которых они никогда раньше не видели, такими как части лего или крошечные фигурки. Мыши обычно исследуют все незнакомое, лазают и обнюхивают его. Через несколько минут исследователи достали мышей из коробки. Днем позже они положили их обратно, на этот раз с одним из вчерашних предметов и другим, незнакомым.
Мыши, получавшие плацебо, были гораздо больше заинтересованы в новом объекте, по-видимому, потому, что тот, что был накануне, был знаком. Но мыши, получавшие Jq1, одинаково интересовались обоими объектами, предполагая, что они не помнили опыт предыдущего дня.
Затем исследователи сделали еще один шаг вперед в своих выводах. Если Jq1 снижает молекулярную активность в головном мозге, спросили они, может ли он помочь в состояниях, отмеченных слишком высокой мозговой активностью, таких как эпилепсия??
Brd4 регулирует рецепторный белок, присутствующий в синапсе, структуре, где два нейрона соединяются и передают сигналы. Когда исследователи вводили ингибитор Brd4, они увидели снижение уровня этого рецептора, и нейроны срабатывали гораздо реже. Затем они дали лекарство мышам в течение недели, а затем добавили химическое вещество, которое вызывает судороги.
Эксперимент показал, что у мышей, получавших Jq1, частота приступов была намного ниже, чем у мышей, получавших плацебо. "В случае эпилептического мозга, когда слишком много активности и нейроны разговаривают друг с другом, этот препарат потенциально может быть полезным," говорит Корб. "Расширение использования этих препаратов для лечения нераковых заболеваний, включая неврологические расстройства, является в значительной степени неизученной областью с большим потенциалом." Аллис добавляет.