Тамоксифен – проверенное временем лекарство от рака груди, используемое для лечения миллионов женщин с ранней стадией и менее агрессивным заболеванием, и теперь команда Медицинского центра Университета Рочестера показала, как использовать вторичную активность тамоксифена, чтобы он мог действовать на более агрессивные рак молочной железы.
Исследование, опубликованное в журнале EMBO Molecular Medicine, является многообещающей разработкой для женщин с базальным раком груди, иногда известным как тройное отрицательное заболевание. У этого подтипа плохой прогноз, поскольку он, как известно, устойчив к лечению. Фактически, в базальных формах рака отсутствуют три наиболее распространенных биомаркера рака молочной железы – рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и рецептор Her2 / neu, – и без этих рецепторов обычные передовые методы лечения неэффективны.
До недавнего времени тамоксифен был известен прежде всего своей способностью блокировать рецепторы эстрогена вне раковых клеток. Однако новые исследования показали, что, когда тамоксифен назначается в более высоких дозах, он работает через второй механизм действия, независимый от рецептора эстрогена. Этот второй механизм был в центре внимания лаборатории Рочестера.
Под руководством докторанта Син-Ю Чена и Марка Ноубла, доктора философии.D., профессор биомедицинской генетики в URMC, команда изучила молекулярный механизм, который позволяет базальным клеткам рака молочной железы избегать вторичных эффектов тамоксифена, и обнаружила, что два белка имеют решающее значение в этом побеге. Один белок, называемый c-Cbl, контролирует уровни множества рецепторов, которые имеют решающее значение для функции раковых клеток. Второй белок, Cdc42, может ингибировать c-Cbl и отвечает за основную резистентность опухоли.
Команда также обнаружила, что нацеливание на Cdc42 – и, таким образом, ингибирование ингибитора – с помощью экспериментального лекарственного соединения, известного как ML141, восстанавливает нормальную функцию c-Cbl. Путем дополнительной работы на животных моделях и в культурах клеток человека команда продемонстрировала, что когда ML141 сочетается с тамоксифеном, он увеличивает способность тамоксифена вызывать гибель раковых клеток и подавлять рост новых раковых клеток. Ни один из препаратов по отдельности не оказывал одинакового действия на базальные клетки груди.
Ноубл считает, что нацеливание на Cdc42 имеет большое значение, поскольку повышенные уровни этого белка наблюдались при нескольких типах рака. (В этом контексте ученые также изучают потенциал тамоксифена в качестве терапии других видов рака.)
Мощная комбинация препаратов ML141-тамоксифен, похоже, имеет еще две важные особенности: она избирательно воздействует на раковые клетки, сохраняя при этом нормальные, здоровые клетки; и, по-видимому, разрушает раковые стволовые клетки, примитивные клетки, ответственные за инициирование новых опухолей и за подпитку большей части популяции опухолевых клеток.
"Наша работа очень увлекательна, потому что наш подход одновременно решает две из наиболее важных задач в исследованиях рака – повышение эффективности существующих методов лечения и обнаружение новых уязвимостей раковых клеток," сказал Ноубл, который также является руководителем Института стволовых клеток и регенеративной медицины UR. "Основываясь на этих открытиях, мы уже продвигаемся вперед с новыми соединениями и новыми подходами, которые могут сделать клиническую трансляцию этого открытия намного более быстрой, чем это могло бы происходить с традиционными подходами к открытию лекарств."