Ученые Йельского онкологического центра (YCC) обнаружили работу метаболического пути или "измерять" это позволяет раковым клеткам определять, когда вокруг них достаточно питательных веществ для роста. Исследователи надеются, что препараты, предназначенные для снижения дозировки, могут в конечном итоге помочь в лечении многих форм рака. Их выводы были опубликованы в журнале Oncogen.
"У раковой клетки неограниченный аппетит к питательным веществам," сказал Сяоюн Ян, доктор философии.D., доцент кафедры сравнительной медицины и клеточной и молекулярной физиологии в YCC и старший автор исследования. "Но во многих частях тела, особенно при солидных опухолях, количество питательных веществ и кислорода часто ограничено, поэтому клетка должна принять решение, расти или выжить. Мы показали, как клетка адаптируется к своей микросреде, определяя доступность питательных веществ, чтобы принять это решение."
Ян и его коллеги изучили роль процесса, называемого модификацией белка O-GlcNAc, в метаболизме рака. Модификация O-GlcNAc изменяет функцию белков путем присоединения определенных видов молекул сахара и, как считается, обычно действует как сенсор питательных веществ для клетки. Ян отметил "нас заинтересовала эта модификация, потому что она характерна для многих типов рака."
Команда YCC начала с изучения широкого спектра образцов тканей рака человека на наличие признаков модификации O-GlcNAc, включая уровни экспрессии ферментов OGT и OGA. Они обнаружили, что и OGT, и OGA экспрессируются на более высоких уровнях при многих формах рака, чем в нормальных тканях. Затем исследователи обнаружили, что OGA также способствует росту опухоли и метаболическому перепрограммированию в раковых клетках. Они продолжили, чтобы показать, что OGA делает это, изменяя ацетилирование белка, известного как PKM2 (ключевой игрок в метаболизме клетки), и эта активность увеличивается вместе с уровнями глюкозы, доступной для клетки. Затем OGT подавляет активность PKM2 посредством модификации O-GlcNAc, которая управляет метаболическим перепрограммированием и способствует росту опухоли.
Результат стал неожиданностью, поскольку ранее ученые считали, что OGA и OGT работают напрямую друг против друга. "Люди всегда думали, что они враги, и наше исследование показало, как они могут быть друзьями," Ян сказал. "Эти два противоположных фермента работают вместе в богатой питательными веществами среде, заставляя раковые клетки расти и воспроизводиться."
Ян теперь надеется разработать лекарства, которые могут ввести в заблуждение метаболические показатели OGA / OGT, "так что раковые клетки не решают включить аэробный гликолиз и расти, даже когда питательные вещества текут свободно," он сказал.
Этот биологический путь OGA / OGT также работает на гораздо более низких уровнях в нормальных клетках, поэтому лекарства будут направлены на сокращение пути, а не на полное его блокирование. Команда Янга сотрудничает с коллегами-биохимиками, чтобы исследовать соединения, нацеленные на эти ферменты. Исследователи надеются в конечном итоге увидеть, можно ли эффективно комбинировать такие соединения с другими лекарствами для лечения многих форм рака.