Исследователи Cleveland Clinic впервые определили объяснение того, почему пациенты с идентичными мутациями PTEN часто имеют совершенно разные клинические проявления.
В новом исследовании, опубликованном в JAMA Network Open, группа исследователей во главе с Чарис Энг, MD, Ph.D., из Института геномной медицины Кливлендской клиники Lerner Research Institute обнаружили, что вариации числа копий (CNV) могут действовать как геномные модификаторы, которые влияют на риск расстройства аутистического спектра (ASD) и / или задержки развития (DD) по сравнению с риском рака у людей с мутациями PTEN.
Мутации в зародышевой линии гена-супрессора опухолей PTEN связаны с группой генетических нарушений, которые увеличивают риск некоторых видов рака, когнитивных и поведенческих нарушений, доброкачественных новообразований и опухолей (i.е., гамартомы) и макроцефалия. Эти расстройства известны под общим названием опухолевый синдром гамартомы PTEN (PHTS), но они проявляются в виде широкого, трудно предсказуемого диапазона клинических исходов и, как было обнаружено, необъяснимым образом приводят к отдельным подгруппам пациентов с раком или РАС / ДД. Фактически, PTEN – один из наиболее распространенных генов, связанных с РАС.
Предыдущие исследования показали связь между CNV или крупными структурными генетическими изменениями, включающими делецию и / или дупликацию сегментов ДНК, и нарушениями развития нервной системы и спорадическими формами рака. Следовательно, специфические CNV могут быть связаны либо с РАС / ДД, либо с заболеваемостью раком у людей с мутациями PTEN.
Чтобы исследовать эти ассоциации, д-р. Команда Энга количественно определила общее количество CNV у пациентов из трех фенотипических групп PHTS (i.е., PHTS-ASD / DD, PHTS-no ASD / DD и PHTS-рак) с аналогичными мутациями PTEN. Они продемонстрировали общую повышенную нагрузку на CNV на человека у пациентов с РАС / ДД по сравнению с пациентами без РАС / ДД или пациентами с раком. Однако они не обнаружили разницы в нагрузке CNV между пациентами без ASD / DD и пациентами с раком.
Они также определили, что 10% пациентов с PHTS-ASD / DD несли CNV, связанные с нарушениями развития нервной системы, по сравнению только с 2.6% PHTS – без ASD / DD и 1.7% пациентов с раком PHTS – в то время как CNV, участвующие в известных связанных с раком генах, не были идентифицированы у пациентов с раком PHTS.
Эти результаты предполагают, что CNV действуют как геномные модификаторы риска РАС / ДД у людей с PHTS, что означает, что они не только дают представление о фенотипах РАС / ДД по сравнению с фенотипами рака, связанными с мутациями PTEN, но также могут помочь в прогнозировании клинических исходов для информирования PHTS. медицинское управление. Кроме того, исследование демонстрирует, что анализ бремени CNV также может быть применен к другим клинически гетерогенным расстройствам, для которых неизвестны специфические предикторы исхода.
Доктор. Энг был первым, кто связал PTEN с синдромом Каудена, который является расстройством PHTS, а затем и с РАС. Она является первым председателем Института геномной медицины Кливлендской клиники Lerner Research Institute и первым директором Центра персонализированного генетического здравоохранения, в который входит Многопрофильная клиника PTEN для детей и взрослых с подтвержденным или возможным диагнозом в спектре PHTS.