Рецептор андрогенов – белковый выключатель для роста и деления клеток рака простаты – мастер адаптируемости. Когда лекарственная терапия лишает рецептор андрогенных гормонов, тем самым останавливая пролиферацию клеток, рецептору удается найти альтернативный путь роста. Новое исследование онкологического института Дана-Фарбер и ученых из Университета штата Огайо демонстрирует, как.
Переход от андроген-зависимого к андроген-независимому росту клеток происходит отчасти потому, что рецептор андрогенов включает совершенно другой набор генов в последней группе, чем в первой, сообщают исследователи в выпуске журнала Cell от 24 июля. В отличие от андроген-зависимых опухолей простаты, в андроген-независимых опухолях наблюдается всплеск активности генов, контролирующих деление клеток или митоз. Один из таких генов, UBE2C, который заставляет клетки игнорировать естественную паузу в процессе деления, становится особенно активным, сообщают исследователи. Эта пауза, или "контрольно-пропускной пункт," обеспечивает нормальное развитие деления клеток; без него дочерние клетки могут расти еще более агрессивно, и их будет труднее остановить.
"Эволюция рака простаты из андроген-зависимого состояния в андроген-независимое является ключевым этапом в его прогрессировании," говорит старший автор исследования Майлз Браун, доктор медицины, Дана-Фарбер. "Открытие того, что рецептор андрогена управляет отдельным генным путем при андроген-независимом раке простаты, может привести к идентификации генов этого пути, на которые могут быть нацелены будущие методы лечения."
Рак простаты, рост которого обусловлен андрогенами, обычно лечат с помощью андроген-блокирующих препаратов. Такие лекарства могут сдерживать болезнь в течение периода времени, который варьируется от пациента к пациенту, но опухоль почти всегда приобретает способность расти без внешнего андрогена.
Ученые обнаружили, что одним из способов возобновления роста таких клеток является производство собственного андрогена. Другой путь вовлекает сам рецептор андрогенов – "замочная скважина" в ядре клетки, в которое вписываются молекулы андрогена, но фактический механизм, с помощью которого он работает, не был известен.
Чтобы найти этот механизм, команда Брауна, в которую вошли со-ведущие авторы Цяньбен Ван, доктор философии, ныне из штата Огайо, и Вэй Ли, доктор философии, ныне медицинский колледж Бейлора, нанесли на карту уровни активности или экспрессии генов, контролируемых андрогеном. рецептор в андрогензависимых и андрогеннезависимых клетках рака простаты. В андрогеннезависимых клетках они обнаружили группу генов с эпигенетической маркировкой – крошечными прикреплениями к ДНК, которые включают и выключают гены, – которые заставляли их быть особенно активными. Гены образуют совершенно отдельный путь от пути, действующего в андроген-зависимых клетках.
Неизвестно, что вызывает эти эпигенетические изменения, но "мы изучаем эпигенетический ландшафт андроген-зависимых и независимых раковых опухолей по всему геному, пытаясь как экспериментальные, так и вычислительные методы идентифицировать дополнительные регуляторы," говорит соавтор исследования X. Ширли Лю, доктор философии, Дана-Фарбер.
"Рецептор андрогена явно работает по совершенно другой программе при андрогензависимом и независимом раке," говорит Ван. "Обнаружив эту программу, мы сможем лучше понять, как она работает и как генно-целевые методы лечения могут ее остановить."
Источник: Институт рака Дана-Фарбер