Ингибиторы контрольных точек PD-L1 – это мощная и растущая форма иммунотерапии, используемая для лечения меланомы, рака почек, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина и других видов рака. Белок PD-L1 экспрессируется на опухолевых клетках и помогает раку, передавая сигнал иммунным клеткам, таким как Т-клетки, о прекращении действия против опухолей.
Ингибиторы контрольных точек, также называемые моноклональными антителами против PD-L1, блокируют белок PD-L1, помогая иммунной системе и, в частности, Т-клеткам делать то, для чего они предназначены, – искоренять рак. Однако в некоторых случаях антитела против PD-L1 проявляют противоопухолевую активность у пациентов, опухоли которых не экспрессируют PD-L1.
Теперь, впервые ученые Города надежды обнаружили, что естественные киллеры (NK) являются одной из причин, по которой антитела против PD-L1 могут работать, когда опухолевые клетки не экспрессируют PD-L1. Исследование, опубликованное сегодня в Cancer Discovery, показало, что NK-клетки также могут экспрессировать PD-L1 у некоторых онкологических больных. Экспрессия PD-L1 на NK-клетках определяет их как заряженные или высокоактивированные и может демонстрировать противоопухолевую активность.
Кроме того, при связывании антителом против PD-L1 NK-клетки могут лучше убивать опухолевые клетки независимо от экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках.
Если NK-клетка, экспрессирующая PD-L1, обрабатывается антителом PD-L1, взаимодействие активирует PD-L1 + NK-клетки для контроля роста опухолей путем уничтожения этих опухолей и секреции цитокинов. Это демонстрирует новый механизм действия, который обеспечивает важную роль NK-клетки и антитела против PD-L1 в противоопухолевой активности, особенно в случаях, когда опухолевая клетка не экспрессирует PD-L1.
"Мы предоставили научное объяснение того, как терапия ингибиторами контрольных точек может работать, когда на раковых клетках пациента нет контрольной точки," сказал Цзяньхуа Ю, доктор философии.D., один из ведущих авторов исследования, профессор кафедры гематологии «Город надежды» & Трансплантация гемопоэтических клеток и ученый в области лейкемии & Общество лимфомы. "Использование ингибиторов контрольных точек для NK-клеток с экспрессией PD-L1 может привести к более сильной противораковой активности, предоставляя нам еще одну мощную терапию против еще большего количества видов рака."
Майкл Калиджури, M.D., другой старший автор исследования, президент Национального медицинского центра City of Hope и Дина и Стив Кэмпбелл, главный врач, заслуженный председатель, М.D., отметили, что NK-клетки представляют собой группу клеток врожденного иммунитета, которые могут атаковать рак и вирусные инфекции. Но исследований о том, как PD-L1 и NK-клетки взаимодействуют против рака, не проводилось.
"Естественные клетки-киллеры – первая линия защиты организма от рака и вирусных инфекций," Калиджури сказал. "Когда NK-клетки обнаруживают опухолевые или вирусные клетки в организме, они могут немедленно убить их. Но у больных раком опухоли разработали механизмы обхода NK-клеток и T-клеток. Мы полагаем, что экспрессия PD-L1 на NK-клетках выявляет опухоли, которые могут быть подвержены разрушению NK-клетками, тем самым обеспечивая новый иммунотерапевтический путь для изучения."
Ученые изучили PD-L1 + и PD-L1- NK-клетки как у людей, так и у мышей с опухолями PD-L1-. PD-L1 + NK-клетки при встрече с NK-восприимчивыми опухолевыми клетками и их активации секретировали больше цитокинов и цитолитических гранул, что увеличивало эффективность иммунных клеток. PD-L1 + NK-клетки, которые также можно получить в лаборатории путем культивирования с некоторыми опухолевыми клетками или цитокинами, убили больше опухолевых клеток in vitro, чем NK-клетки, которые были PD-L1- или чем NK-клетки, которые не видят опухолевые клетки или цитокины. Эти результаты можно было повторить на мышиной модели in vivo, содержащей человеческие NK-клетки.
Исследователи также обнаружили, что NK-клетки большинства из 79 обследованных пациентов с AML экспрессировали PD-L1 от умеренного до высокого, а у тех, кто вошел в полную ремиссию лейкемии, был более высокий процент PD-L1 + NK-клеток во время ремиссии. по сравнению с диагнозом. Напротив, у пациентов, которым не удалось получить полный ответ, не было изменений в процентном содержании PD-L1 + NK-клеток в стадии ремиссии по сравнению с диагнозом.
Поскольку процент PD-L1 + NK-клеток после химиотерапии коррелировал с положительным клиническим ответом – в отличие от тех пациентов с AML, у которых NK-клетки не экспрессировали PD-L1, – авторы исследования считают, что следующим шагом может стать клиническое испытание для конкретных пациентов с AML. отображение увеличения PD-L1 + NK-клеток во время ремиссии. Испытание будет включать моноклональные антитела против PD-L1 с цитокинами, активирующими NK-клетки, или без них, тем самым используя новый путь, который не зависит от Т-клеток и PD-1, другой мишени для терапии ингибиторами контрольных точек.
City of Hope также планирует аналогичные клинические испытания для пациентов с другими видами рака, такими как рак легких.