Нейробиологи неожиданно обнаружили, что продукт распада холестерина в головном мозге может быть целью для разработки новых лекарств для лечения шизофрении и других психических заболеваний.
Хотя исследование находится на начальной стадии, открытие происходит в решающий момент. Большинство существующих лекарств для лечения шизофрении действуют аналогичным образом, воздействуя на дофаминовые рецепторы в головном мозге, но многие пациенты плохо реагируют на лекарства или не переносят побочные эффекты.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи, специалист по терапии SAGE и медицинский колледж Вейл Корнелл, сообщают в The Journal of Neuroscience, что молекула, известная как оксистерин, помогает контролировать рецептор другого типа в мозгу, который играет ключевую роль в когнитивной функции.
Поскольку встречающаяся в природе молекула оксистерина взаимодействует с рецепторами, обычно не связанными с лекарствами, используемыми для лечения серьезных психических заболеваний, исследователи полагают, что она может быть полезна при разработке новых типов антипсихотических препаратов.
Молекула, называемая 24 (S) -гидроксихолестерином, нацелена на рецепторы NMDA в головном мозге, которые важны в процессах, которые считаются биологической основой обучения и памяти.
Хотя большинство существующих антипсихотических препаратов вместо этого нацелены на дофаминовые рецепторы, препараты, которые блокируют функцию рецепторов NMDA, такие как анестетик кетамин и уличный наркотик PCP, могут вызывать психотические симптомы или снимать депрессию, в зависимости от дозировки. Исследователи считают, что молекулы, которые усиливают активность рецепторов NMDA, могут помочь контролировать психотические симптомы и ограничить проблемы с обучением и памятью, сопровождающие такие заболевания, как шизофрения.
"Одна из больших проблем пациентов с шизофренией заключается в том, что у них проблемы с рабочей памятью и обучением новому," сказал главный исследователь Чарльз Ф. Зорумский, д.м.н. "Когнитивные проблемы – одна из причин, по которой болезнь настолько инвалидизирует, и этот оксистерин, кажется, дает нам цель для лечения этих проблем."
Зорумски, Самуэль Б. Гузе, профессор психиатрии и нейробиологии и глава отделения психиатрии, также руководит Институтом инновационных психиатрических исследований Вашингтонского университета имени Тейлора. Институт проводит исследования, чтобы выяснить, как оксистерины и связанные с ними нейростероиды работают в мозге. Оба возникают естественным образом и являются ключевыми в функционировании мозговых сетей для познания, эмоций и мотивации.
"Холестерин не попадает из организма в мозг, поэтому мозг должен самостоятельно производить нервные мембраны и белое вещество, и оксистерины играют в этом ключевую роль," Зорумский сказал. "И нейростероиды, и оксистерины являются производными холестерина."
Текущие данные свидетельствуют о том, что на производство этих молекул в мозге влияет стресс и психические расстройства, такие как депрессия и шизофрения. Ученые из Института семьи Тейлора считают, что повышение активности оксистеринов или нейростероидов может помочь мозгу функционировать более нормально.
В новом исследовании ученые измерили реакцию на крошечный электрический стимул в клетках мозга, взятых из гиппокампа крыс и мышей. Они также проводили эксперименты, в которых регистрировалась электрическая активность отдельных клеток мозга. Зорумски и его коллеги обнаружили, что когда нейроны подвергались воздействию оксистерин 24 (S) -гидроксихолестерина, функция их рецепторов NMDA усиливалась, что позволяет предположить, что молекула может быть полезной для стимуляции активности этих рецепторов.
Исследовательская группа также определила пару синтетических производных 24 (S) -гидроксихолестерина, которые оказывают аналогичное влияние на рецепторы NMDA в клетках мозга. Эти производные, названные SGE-201 и SGE-301, были способны обратить вспять нарушения когнитивного и социального поведения, вызванные PCP-подобными препаратами у мышей и крыс.
Исследования природных и синтетических оксистеринов продолжаются в SAGE Therapeutics, фармацевтической компании из Массачусетса, которая недавно лицензировала технологию на основе исследований, проведенных учеными из Института семьи Тейлор. Эта лицензия касается соединений, предназначенных для модуляции рецепторов головного мозга другого типа, называемых рецепторами ГАМК, опять же с целью создания более эффективных методов лечения психических заболеваний. Цель сотрудничества – ускорить внедрение лабораторных открытий в клинические испытания для поиска более эффективных методов лечения психических заболеваний.
Первый автор статьи Стивен М. Пол, доктор медицины, возглавляет Научно-консультативный совет SAGE. Он также руководит Исследовательским институтом болезни Альцгеймера Хелен и Роберта Аппелей и является профессором нейробиологии, психиатрии и фармакологии в Медицинском колледже Вейл Корнелл.
В Вашингтонском университете Зорумски и его коллеги планируют начать анализ уровня оксистерина в мозге людей с шизофренией.
"Есть возможность быстро перейти от наших наблюдений за 24 (S) -гидроксихолестерином к фактическому измерению уровня оксистерина в спинномозговой жидкости людей с шизофренией," он сказал. "Мы действительно не знаем, изменяются ли уровни этого оксистерина у людей с шизофренией, но мы хотели бы выяснить."