Когда мышца остро травмируется – будь то случайное напряжение или преднамеренное поднятие тяжестей – на помощь спешат специальные восстанавливающие клетки, называемые фибро-адипогенными предшественниками (ФАП). Эти клетки координируют деятельность иммунной системы и мышечных стволовых клеток для замены и восстановления разорванной ткани.
Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) в сотрудничестве с Fondazione Santa Lucia IRCCS в Риме обнаружили, что эти же клетки радикально изменяются на моделях повреждения спинного мозга, бокового амиотрофического склероза (БАС) и спинномышечной атрофии (СМА). ). Результаты были опубликованы сегодня в журнале Nature Cell Biology.
Изучая мышцы пациентов с БАС и мышиные модели повреждения или заболевания двигательных нейронов, ученые обнаружили, что клетки FAP действительно способствуют истощению мышц и рубцеванию. Клетки активировали сигнальный путь с прямой связью, IL-6-STAT3, создавая "всегда включен" сигнал для иммунной системы. Когда ученые заблокировали передачу сигналов IL-6 и STAT, истощение мышц и фиброз прекратились, что указывает на потенциальный способ лечения заболеваний двигательных нейронов.
Пьер Лоренцо Пури, м.D., профессор программы развития, старения и восстановления в SBP, является старшим автором исследования. Лука Мадаро, доктор философии.D., и Магда Пассафаро, доктор философии.D., постдокторанты в лаборатории Пури в Fondazione Santa Lucia IRCCS, являются соавторами.
Нервно-мышечные расстройства возникают, когда нервные клетки перестают общаться с мышечными клетками, что приводит к ослаблению или исчезновению мышц. При травме спинного мозга это общение физически нарушено. При БАС и СМА мышцы постепенно разрушаются, что может привести к потере способности говорить, ходить, дышать или глотать. БАС, или болезнь Лу Герига, является наиболее распространенным нервно-мышечным заболеванием, с которым живут около 15000 американцев. Непропорционально сильно страдают мужчины старше 40 лет; физик Стивен Хокинг и бейсболист Лу Гериг страдали от БАС. Доступные сегодня лекарства замедляют прогрессирование болезни или лечат ее симптомы, но лекарства не существует.
"Определение типа клеток, способствующих истощению мышц и рубцеванию, на моделях нервно-мышечных расстройств является важным шагом вперед в нашем понимании БАС и дополнительных заболеваний двигательных нейронов," сказал Пури. "Теперь мы можем начать разработку лекарств, которые нацелены на эти клетки или, возможно, использовать их в качестве маркеров прогрессирования заболевания, которое не может появиться достаточно скоро для пациентов и их опекунов."
ФАПы перестают приветствовать себя в среде болезней
Сравнивая мышиные модели острого мышечного повреждения и денервации, Пури и его команда измерили, когда появились ключевые игроки в восстановлении мышц, включая макрофаги (клетки иммунной системы, удаляющие мертвый материал), FAP и мышечные стволовые клетки, и на каком уровне. В моделях острого повреждения FAP появлялись своевременно – после инфильтрации макрофагами и до активации мышечных стволовых клеток – и оставались в пределах типичного окна регенерации, составляющего от пяти до семи дней. Напротив, в модели денервации FAP накапливались внутри мышц на более высоких уровнях и никогда не покидали их. Кроме того, инфильтрация воспалительных клеток не была обнаружена, и мышечные стволовые клетки не активировались.
Ученые более внимательно изучили эти странные FAP и обнаружили, что клетки активировали STAT3, что привело к повышению уровня IL-6, воспалительного цитокина, который стимулирует атрофию мышц. Передача сигналов IL-6-STAT3 появилась после потери связи между двигательным нейроном и мышцей, называемой нервно-мышечным соединением, предполагая, что эта связь важна для удержания FAP под контролем.
"Это исследование подчеркивает интересный и многообещающий путь, инициированный в ответ на потерю нервно-мышечных соединений; и при блокировании снижает мышечное истощение в модельных системах БАС," сказала Люси Брейн, доктор философии.D., главный научный сотрудник Ассоциации ALS. "Дальнейшие исследования для понимания этого пути у людей с БАС и оптимизации потенциальных молекул свинца будут важны для разработки этого терапевтического подхода к БАС."
Лаборатория Пури стремится продолжить изучение этих специфичных для болезни FAP.
"Как врач-исследователь, я всегда в первую очередь думаю о пациентах, и я чувствую невероятную необходимость продолжать это исследование," сказал Пури. "Теперь, когда мы обнаружили ключевое различие в этих клетках FAP, у нас есть возможность выборочно удалять плохие, вызывающие болезнь клетки или преобразовывать клетки, чтобы они могли восстанавливать нервы. В конечном итоге мы надеемся создать лекарство, которое продлит жизнь людям с БАС или другими заболеваниями двигательных нейронов, или, возможно, тест, который поможет врачам лучше предсказать тяжесть заболевания."