Содействие восстановлению дистрофических мышц является основной целью лечения мышечных дистрофий, но осложняется неполным знанием клеточных и молекулярных событий, которые стимулируют регенерацию мышц.
Ответы могут заключаться в лучшем понимании восстановления мышц, которое напоминает тонкий клеточный танец, организованный специальными клетками, называемыми фибро-адипогенными предшественниками (FAP). Исследователи уже знают, что у этих клеток есть темная сторона – они также ответственны за истощение мышц и рубцевание, которые возникают во время мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).
Теперь ученые из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернхэма Пребиса (SBP) показали, что FAP имеют не одну идентичность, а несколько различных идентичностей, которые возникают на ключевых этапах регенерации мышц. Важно отметить, что FAP, которые вызывают симптомы МДД, имеют определенные маркеры, что означает, что они могут быть нацелены на разработку лекарств. Исследование было опубликовано в Nature Communications.
"Исследования на мышах свидетельствуют о том, что FAP могут играть важную роль в регенерации мышц," говорит Грейс Павлат, доктор философии.D., старший вице-президент и директор научных программ Ассоциации мышечной дистрофии (MDA). "Это исследование обеспечивает дальнейшее понимание механизмов, лежащих в основе нарушения регенерации и развития фиброза при МДД, и предлагает будущие пути терапевтического вмешательства."
МДД чаще всего поражает мальчиков и вызван отсутствием укрепляющего мышцы белка, называемого дистрофином. Со временем мышца заменяется рубцовой тканью и жиром, этот процесс называется фиброзом, который в конечном итоге приводит к истощению и слабости мышц. Большинство людей с МДД не доживают до 25 лет.
"Несмотря на достигнутые успехи, все еще существует острая необходимость в эффективных методах лечения МДД," говорит Пьер Лоренцо Пури, М.D., старший автор исследования; профессор программы развития, старения и восстановления в SBP; и директор лаборатории в Fondazione Santa Lucia IRCCS. "Это открытие раскрывает новые клетки-мишени для селективных вмешательств, которые могут способствовать регенерации и предотвращать фиброз в мышцах с МДД."
Добавляет Филиппо Бучелла, основатель проекта Duchenne Parent в Италии, части международной федерации, созданной родителями для ускорения разработки новых методов лечения, "Это важное достижение проливает новый свет на сложный процесс дегенерации / регенерации мышц и действительно может улучшить жизнь пациентов с Дюшеном и их семей. Этот прорыв произошел спустя годы после работы с опытными врачами и великими учеными, такими как доктор. Пури, и это будет бесценно для многих пациентов и семей, которые на сегодняшний день участвуют во всем мире в экспериментальных клинических испытаниях."
Сопоставление FAP с течением времени
Команда Пури проанализировала транскриптом отдельных клеток FAP, который показывает, какие гены включены или выключены, из образцов мышечной ткани, полученных на мышах с моделями острого повреждения и МДД. Эта работа идентифицировала клеточные маркеры, уникальные для субпопуляции FAP (суб-FAP).
Затем ученые применили анализ транскриптома к каждому из идентифицированных суб-FAP, чтобы отследить относительные уровни экспрессии генов и типы генов, экспрессируемых в трех параметрах регенерации мышц: после острого повреждения; во время МДД; и сразу после рождения, при котором используется процесс регенерации, отличный от восстановления мышц взрослого человека.
Выявились четкие закономерности и показали, что идентифицированные суб-FAP переходили через различные функциональные состояния, коррелируя с ключевыми событиями в процессе регенерации мышц. На ранних стадиях после острого повреждения появляются суб-FAP, экспрессирующие маркер клеточной поверхности Tie2. За ними следовали временные суб-FAP, экспрессирующие маркер клеточной поверхности Vcam1. Полногеномный анализ транскриптома показал, что FAP, экспрессирующие Tie2, способствуют образованию кровеносных сосудов и активации мышечных стволовых клеток, тогда как суб-FAP, экспрессирующие Vcam1, способствуют фиброзу.
"Важно отметить, что этот анализ выявил связь между этими функциональными состояниями и воспалительной реакцией регенерирующих мышц," говорит Пури. "Мы наблюдали, что во время острого повреждения воспалительный инфильтрат, особенно макрофаги, быстро очищал Vcam1-экспрессирующие суб-FAP. Это ограничивает их профиброзную активность временным отложением коллагена, что способствует оптимальному делению мышечных стволовых клеток. Однако в экспериментальных условиях истощения макрофагов или в мышцах МДД, в которых активность макрофагов изменена, нарушение клиренса суб-FAP, экспрессирующих Vcam1, привело к хроническому отложению коллагена и мышечному фиброзу – одному из наиболее пагубных событий при прогрессировании МДД."