«Мы счастливы потенциалом быть нацеленными на определенные гены, чтобы рассматривать беспорядки, такие как отлив и несдержанность», сказал Рунхуа ZhuGe, доктор философии, адъюнкт-профессор микробиологии и физиологических систем и ведущего автора исследования. «Знание, как эти мышцы остаются законтрактованными в течение таких длительных периодов времени, позволит нам развивать потенциально новое лечение этих болезней. Следующий шаг должен видеть, работает ли этот молекулярный механизм у мышей также в людях».
Человеческое тело и те из других млекопитающих, содержат много кольцевых структур, сделанных из открытий окружения гладкой мускулатуры в полых органах, таких как кишечник и мочевой пузырь, названный сфинктерами. Гладкой мускулатурой непреднамеренно управляют, в отличие от мышц, которые мы используем для прогулки, например, так, чтобы мы не должны были сознательно перемещать переваренную еду от живота до тонкой кишки.
У дисфункции в сфинктерах, или структурно или функционально, могут быть серьезные последствия, приводящие к болезням, которые ослабляют способность мышцы сократиться или расслабиться. Это может привести к ахалазии, которая мешает глотать; болезнь гастроэзофагеального рефлюкса (GERD), который позволяет кислоте желудочного сока входить в пищевод или несдержанность кишечника.«Здоровый сфинктер открывается скоротечно, но остается закрытым большую часть времени, поддерживая основной тон.
Этот основной тон требует постоянного поколения силы, произведенной сокращением клеток гладкой мускулатуры, которые составляют сфинктеры», сказал Доктор ZhuGe. «Однако управление генетики, как гладкая мускулатура сфинктера остается законтрактованной в течение таких длительных периодов времени, остается неизвестным».Гладкая мускулатура работает, производя силу как моторный миозин белка мышц и движение нитей актина друг мимо друга. Это происходит после того, как молекула назвала миозин, регулирующая гирлянда (MLC) включена посредством общего молекулярного преобразования, названного фосфорилированием. Тем, сколько фосфорилирования происходит, управляют относительные количества двух ферментов; киназа MLC иждивенца кальция (MLCK), который способствует фосфорилированию и кальцию независимая фосфатаза MLC (MLCP), который полностью изменяет фосфорилирование.
Посредством этого процесса, сокращения и расслабления мышцы достигнут.Чтобы понять молекулярный механизм, ответственный за ненамеренное и непрерывное сокращение мышцы сфинктера, Доктор, ZhuGe и коллеги исследовали внутренний сфинктер прямой кишки, который управляет сдержанностью кишечника у мышей. Они показали, что генетическое удаление фермента MLCP в гладкой мускулатуре не имело никакого эффекта на основной тон сфинктера мыши, но удаление MLCK по существу отменяет основной тон, и мыши становятся несдержанными в результате.
«Хотя предыдущие биохимические исследования предположили, что ниже деятельность MLCP может быть связана с основным тоном этого сфинктера, наше генетическое исследование указывает, что это, кажется, не имеет место. Оказывается, что MLCK важен для формирования тона», заявил ZhuGe. «Это побудило нас искать определенные сигналы кальция, которые регулируют MLCK».Соавтор Лоуренс Лифшиц, доктор философии, адъюнкт-профессор молекулярной медицины в UMMS, сказал, «Передача сигналов кальция – наш любимый предмет. Мы первоначально выдвинули гипотезу, что локализованные выпуски кальция в клетке, около целевых ионных каналов, могли бы добиться цели, поскольку мы знали, что такие выпуски могут отрегулировать сокращение гладкой мускулатуры в кровеносных сосудах и воздушных трассах».
Но эксперименты показали, что у этих местных выпусков кальция нет прямой роли в тонусе мышц. Вместо этого три типа ионных каналов действуют на концерте, чтобы произвести повышение цитозольного кальция, который в конечном счете приводит к активации MLCK и тонусу мышц.
Чтобы проверить эту гипотезу, группа ZhuGe объединилась с Миньшэн Чжу, доктором философии, в Нанкинском университете в Китае, чтобы произвести линию мышей, у которых один из этих каналов мог быть выключен в гладкой мускулатуре только. «Эти мыши были мощным инструментом для установления нашей гипотезы», заявил ZhuGe. «Они помогли нам определить Tmem16a (также названный Ano1) ген как критический компонент для основного формирования тона и фекальной сдержанности. Когда мы смогли выключить каналы TMEM16A у этих мышей, они потеряли большинство основного тона и стали несдержанными».Определяя гены, лежащие в основе сфинктера, основной тон – важный шаг к пониманию заболеваний сфинктера и развитию новых лечений их. «Варианты лечения для фекальной несдержанности очень ограничены», сказала Дженнифер С. Давидс, Мэриленд, доцент хирургии в Медицинской школе Массачусетского университета. «Одна причина этого – наше отсутствие понимания молекулярного основания тона сфинктера и фекальной сдержанности.
Если мы можем быть нацелены на определенные гены, возможно, что мы можем улучшить варианты лечения».