Почему пациенты, принимающие антипсихотические препараты для лечения шизофрении и биполярного расстройства, быстро набирают вес и у них развивается преддиабет и гиперинсулемия? Этот вопрос оставался загадкой в течение десятилетий, но в статье, опубликованной сегодня в журнале Translational Psychiatry, исследователи из Медицинской школы Университета Питтсбурга наконец-то раскрыли загадку.
Ученые показали, что антипсихотические препараты блокируют передачу сигналов дофамина не только в головном мозге, но и в поджелудочной железе, что приводит к неконтролируемой выработке гормонов, регулирующих уровень глюкозы в крови, и, в конечном итоге, к ожирению и диабету.
"Существуют дофаминовые теории шизофрении, наркомании, депрессии и нейродегенеративных расстройств, и мы представляем допаминовую теорию метаболизма," сказал ведущий автор Деспоина Асланоглу, доктор философии.D., постдокторант кафедры психиатрии Питта. "Сейчас мы видим, что изучать дофамин в головном мозге не только интересно, но и не менее интересно и важно изучать его на периферии."
Дофамин – это нейромедиатор, который действует как химический посредник между нейронами и, как известно, играет роль в получении удовольствия, мотивации и обучении. А антипсихотические препараты, такие как клозапин, оланзапин и галоперидол, снимают галлюцинации и делирий, блокируя подтип дофаминергических рецепторов в головном мозге, называемый D2-подобными рецепторами, и предотвращая неврологические эффекты молекул дофамина.
Но, как отмечают Асланоглу и старший автор Захари Фрейберг, М.D., Ph.D., доцент кафедры психиатрии и клеточной биологии Питта обнаружил, что все не так просто.
"Мы до сих пор не понимаем, как дофамин сигнализирует о биологических сигналах," сказал Фрейберг. "Даже спустя десятилетия после того, как рецепторы дофамина были обнаружены и клонированы, мы все еще применяем этот подход «магического мышления»: происходит что-то, что достаточно хорошо. Мы используем препараты, воздействующие на дофаминовые рецепторы, но еще менее понятно, как они взаимодействуют с этой «магической системой»."
Поджелудочная железа человека содержит миниатюрные структуры, называемые островками поджелудочной железы, которые состоят из альфа- и бета-клеток, функция которых заключается в производстве и секреции гормонов, регулирующих уровень глюкозы в крови. Альфа-клетки производят глюкагон для повышения уровня глюкозы в крови, а бета-клетки производят инсулин, чтобы снизить уровень глюкозы в крови до нормального уровня.
Если хотя бы один игрок в регуляторе глюкозы сломается, наши тела начнут страдать. Низкий уровень глюкозы в крови вызывает у нас головокружение и слабость, в то время как высокий уровень глюкозы в крови, если сохраняется в течение длительного времени, вызывает диабет и другие осложнения сердечно-сосудистой системы.
И, как оказалось, дофамин может склонить чашу весов.
Команда Фрейберга обнаружила, что как альфа-, так и бета-клетки поджелудочной железы могут вырабатывать собственный дофамин, подтверждая, что его эффекты не ограничиваются мозгом. Более того, в то время как бета-клетки в основном полагаются на поглощение предшественника дофамина L-DOPA, альфа-клетки могут производить L-DOPA с нуля и увеличивать его производство в ответ на глюкозу. Это повышает вероятность того, что альфа-клетки могут использовать дофамин не только для передачи сигналов на свои собственные рецепторы, но и для доставки его в бета-клетки, где он действует на D2-подобные рецепторы и подавляет секрецию глюкозоснижающего инсулина.
И неожиданно исследователи обнаружили, что дофамин поджелудочной железы также может действовать на рецепторы, предназначенные для распознавания других молекул, таких как "бой или полет" посланники адреналина и норадреналина.
Ученые показали, что при низкой концентрации дофамин в первую очередь связывается с ингибирующими D2-подобными рецепторами дофамина и блокирует высвобождение инсулина или глюкагона. Однако в высоких концентрациях дофамин также может связываться с бета-адренорецепторами и становиться стимулирующим, вызывая гипергликемические эффекты высвобождения глюкагона в альфа-клетках, в то же время подавляя высвобождение инсулина в бета-клетках через ингибирующие альфа-адренорецепторы.
Вместе эти результаты, наконец, объясняют, как у психиатрических пациентов развивается метаболический синдром после лечения. Блокирование ингибирующих дофаминовых рецепторов нейролептиками приводит к возникновению порочного круга: тормоз отключается, и высвобождение инсулина и глюкагона становится неконтролируемым, что быстро снижает чувствительность организма и способствует дальнейшему распространению гиперинсулимии, гипергликемии и, в конечном итоге, ожирения и диабета.
"Когда вы определяете что-то настолько важное, вы должны убедиться, что нашли для него применение и улучшили жизнь людей," сказал Асланоглу. "Наше открытие может дать нам информацию о том, как лучше разработать лекарственные препараты, направленные на передачу сигналов дофамина. Это может быть новый путь к терапии как в психиатрии, так и в метаболизме."