Новый агент, нацеленный на мутированную форму гена KRAS – наиболее часто изменяемый онкоген при раковых заболеваниях человека и давно рассматриваемый "непоколебимый"- сокращение опухолей у большинства пациентов в клинических испытаниях с управляемыми побочными эффектами, – сообщили сегодня исследователи на 32-м симпозиуме EORTC-NCI-AACR по молекулярным мишеням и терапевтическим методам, который проходит в Интернете.
В испытании фазы I / II KRYSTAL-1 (NCT03785249) тестировался агент, адаграсиб (MRTX849), у пациентов с немелкостным раком легких (НМРЛ), колоректальным раком и другими солидными опухолями, такими как рак поджелудочной железы, эндометрия и яичников. На сегодняшнем симпозиуме Pasi A. Янне, MD, Ph.D., Директор Центра торакальной онкологии Лоу при Институте рака Даны Фарбер сообщил, что из 51 пациента с НМРЛ, участвовавшего в исследовании, у 45% был объективный ответ, то есть их опухоли уменьшились на 30% или более и не выросли или не распространились на другие. части тела. Уровень контроля заболевания составил 96%, что означает, что 49 пациентов имели частичный или полный ответ или стабильное заболевание.
Среди 14 пациентов в когорте фазы I / Ib, которые наблюдались в течение более длительного периода времени (среднее время 9.6 месяцев) объективный ответ наблюдался у шести (43%). Пять из этих шести пациентов все еще продолжали лечение на дату прекращения, при этом у четырех из этих шести пациентов продолжительность лечения длилась более 11 месяцев.
Адаграсиб нацелен на мутацию KRAS под названием G12C, которая связана с плохим прогнозом и отсутствием ответа на стандартные методы лечения. Мутация встречается примерно в 14% аденокарцином легких, наиболее распространенном подтипе НМРЛ, в 3-4% случаев рака прямой кишки и в 2% случаев рака поджелудочной железы. Это означает, что ежегодно по всему миру работают более 100 000 человек.
Адаграсиб работает путем необратимого и избирательного связывания с KRAS G12C в его неактивном состоянии, блокируя его способность посылать сигналы роста клеток и приводя к гибели раковых клеток.
До недавнего времени ни один ингибитор KRAS не выходил за рамки доклинических испытаний, но в 2018 году адагразиб был среди нескольких ингибиторов KRAS, одобренных U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для клинических испытаний, начинающихся в январе 2019 г. Все пациенты фазы I / II исследования KRYSTAL-1 имели запущенный рак и ранее получали стандартное лечение своего заболевания, включая химиотерапию и иммунотерапию.
В рамках исследования исследователи проанализировали связанные с лечением побочные эффекты у всех 110 пациентов, которые участвовали в этапах I / Ib и II частей исследования, включая пациентов с колоректальным раком и другими солидными опухолями, а также пациентов с НМРЛ. Побочные эффекты включали тошноту (54%), диарею (51%), рвоту (35%), усталость (32%) и повышение уровня фермента, указывающего на незначительное раздражение печени (20%). Единственным серьезным побочным эффектом, который наблюдался у более чем одного пациента, был низкий уровень натрия в крови, который наблюдался у двух пациентов.
"Пациенты с KRAS G12C – это популяция, для которой нет проверенных таргетных методов лечения. Если химиотерапия или иммунотерапия у пациента не дают результата, варианты лечения ограничены," сказал Янне. "Тот факт, что мы наблюдаем ответы на лечение адаграсибом у 45% пациентов, невероятно важен, поскольку открывает возможность нового варианта лечения для этой подгруппы пациентов с раком легких."
Результаты для 31 участника испытания с колоректальным раком или другими солидными опухолями были представлены Melissa L. Джонсон, доктор медицины, заместитель директора Программы исследований рака легких и разработки лекарств в Научно-исследовательском институте Сары Кэннон, Теннесси, Онкология.
Из 18 пациентов с колоректальным раком, которых можно было обследовать, у троих (17%) был подтвержденный объективный ответ, а двое из них продолжают получать лечение. Контроль заболевания наблюдался у 17 пациентов (94%), и 12 из этих пациентов продолжают лечение, в том числе 10 из 18 пациентов, получающих лечение более четырех месяцев.
Среди шести пациентов с другими солидными опухолями, которые можно было оценить, частичный ответ был подтвержден у одного пациента с раком эндометрия, раком поджелудочной железы, раком яичников и раком желчного протока (холангиокарцинома). Два пациента с раком аппендикса, прошедшие лечение, достигли стабильного состояния. Все шесть пациентов продолжают лечение.
Исследователи также рассматривают возможность комбинирования адаграсиба с другими целевыми методами лечения, такими как пембролизумаб при НМРЛ, цетуксимаб при раке толстой кишки, исследуемый ингибитор SHP-2, TNO-155 при NCSLC или раке толстой кишки и афатиниб при NSCLC.