Большинство видов рака легких относятся к типу немелкоклеточной карциномы легких (НМРЛ). Этот тип рака относительно нечувствителен к химиотерапии, поэтому лечение НМРЛ обычно основано на медикаментозном лечении. Алектиниб – препарат, обычно используемый для лечения пациентов с НМРЛ. Он направлен на перестройку гена, известную как ALK, которая встречается у 3-5% пациентов с НМРЛ (алектиниб относится к классу препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы ALK). Однако неясно, существует ли корреляция между использованием алектиниба и худшим прогнозом у пациентов с ALK-NSCLC, у которых наблюдаются вторичные мутации рака – последние, как известно, встречаются с частотой около 25%. Теперь Адзуса Танимото из Университета Канадзавы и его коллеги исследовали эту корреляцию. Они обнаружили, что такие вторичные мутации снижают эффективность алектиниба, но они также предложили, как решить эту проблему.
Исследователи изучили данные о 124 пациентах с НМРЛ, которые лечились ингибиторами тирозинкиназы ALK, включая алектиниб, и у которых был положительный результат теста на перестройку гена ALK. Из них у 31 пациента была обнаружена вторичная перестройка гена, известная как мутация TP53. Танимото и его коллеги изучили, существует ли корреляция между использованием алектиниба и мутациями TP53 в этой группе пациентов.
Данные показали, что выживаемость без прогрессирования рака была значительно хуже у пациентов с мутациями TP53, получавших лечение алектинибом. (Такой же вывод был получен и для других методов лечения другими ингибиторами тирозинкиназы ALK.) Устойчивость к лекарствам связана с потерей нормальной функции p53 в ALK-реаранжированном NSCLC; p53 относится к набору белков, которые, как известно, играют роль в предотвращении образования рака.
Затем ученые исследовали, как преодолеть побочный эффект алектиниба при возникновении вторичных мутаций TP53. Основываясь на своем понимании действующих биохимических механизмов, они предложили комбинировать алектиниб с другим лекарством: иксазомибом. Последний представляет собой препарат из класса ингибиторов протеасом, которые блокируют действие протеасом, которые, в свою очередь, расщепляют белки. Эксперименты на мышах показали многообещающие результаты: общее уменьшение опухоли и полная регрессия 3 из 8 опухолей.
Результаты Танимото и его коллег показывают, что совместное использование ингибитора протеасом и алектиниба восстанавливает неблагоприятную эффективность последнего при НМРЛ с перестройкой ALK. Далее ученые заключают: "Основываясь на этих [клинических и доклинических] данных, эта комбинированная терапия должна пройти валидацию в … клинические испытания."