При болезни Паркинсона белок "альфа-синуклеин" накапливается в нейронах пациентов и, по-видимому, распространяется по взаимосвязанным областям мозга. Как это происходит, остается в основном неизвестным. Было высказано предположение, что альфа-синуклеин может вести себя как "прион": патологические формы белка могут быть способны изменять конформацию нормального альфа-синуклеина и, таким образом, запускать его агрегацию и распространение от нейрона к нейрону (явление, называемое "посев"). Недавние открытия ученых из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) показывают, что агрегация, распространение и патология, вызванная альфа-синуклеином, не обязательно связаны с прионоподобным посевом. Вместо этого они могут быть вызваны усиленной экспрессией альфа-синуклеина и транс-нейрональным переходом мономерных и олигомерных форм белка. Исследователи под руководством проф. Донато Ди Монте сообщает об этом в журнале Brain.
Многочисленные доказательства подчеркивают критическую роль белка альфа-синуклеина в патогенезе болезни Паркинсона. В частности, альфа-синуклеин является основным компонентом внутринейрональных включений, называемых тельцами Леви, которые постепенно накапливаются в головном мозге пациентов с болезнью Паркинсона. Патология альфа-синуклеина часто начинается в области нижнего мозга, называемой продолговатым мозгом, откуда она распространяется вверх к среднему мозгу и кортикальным областям. В текущем исследовании, частично спонсируемом Фондом Пола, исследователи DZNE имитировали этот феномен на мышах. С помощью специально созданного вирусного вектора они перенесли план гена альфа-синуклеина человека в нейроны продолговатого мозга мыши. Затем эти клетки начали продуцировать и накапливать относительно большие количества экзогенного (человеческого) альфа-синуклеина.
Передача белков на большие расстояния
Используя специфические антитела, которые распознают человеческий альфа-синуклеин, Ди Монте и его коллеги отслеживали распространение этого белка по мозгу мыши в течение периода от 6 до 12 недель. Они также сравнили распространение и патологию у нормальных мышей, которые экспрессировали как экзогенный (человеческий), так и эндогенный альфа-синуклеин, с мутантными мышами, лишенными своего эндогенного белка.
В обеих группах животных повышенная экспрессия альфа-синуклеина человека приводила к его прогрессивной диффузии из продолговатого мозга в более ростральные области мозга. Это распространение белка включало как минимум один транс-синаптический скачок и следовало стереотипному паттерну, совместимому с диффузией через анатомически взаимосвязанные пути. Кроме того, накопление распространяющегося белка в нейронах-реципиентах сопровождалось доказательствами повреждения нейронов.
В отличие от прионов
Прионоподобный механизм посева должен предсказывать, что распространение альфа-синуклеина должно облегчаться за счет взаимодействий между аномальными формами белка, генерируемыми в донорских нейронах, и "неповрежденный" альфа-синуклеин экспрессируется в клетках-реципиентах. "Другими словами," говорит Ди Монте "мы ожидали менее эффективной передачи белка и менее выраженной патологии у мутантных мышей, лишенных эндогенного альфа-синуклеина. Мы также ожидали, что распространение и патология будут связаны с накоплением амилоидогенного альфа-синуклеина; это формы белка, способные производить нерастворимые волокнистые агрегаты."
Вопреки этим предсказаниям, распространение альфа-синуклеина было увеличено, а не нейтрализовано устранением эндогенного белка у мутантных мышей. Кроме того, транс-нейрональный переход нефибриллярных видов альфа-синуклеина был ответственен за диффузию белка и запускал нейрональную патологию. Исследователь объясняет, "Мы считаем, что эти результаты имеют ряд важных последствий для патогенеза заболевания. Мы не только можем сделать вывод, что диффузия альфа-синуклеина на большие расстояния не обязательно требует образования прионоподобных видов. Наши данные также показывают, что распространение и патология могут быть вызваны простой сверхэкспрессией белка и опосредованы, по крайней мере первоначально, мономерным и / или олигомерным альфа-синуклеином."
Продвигаясь вперед с исследованиями на "движущийся" белок
Возможность того, что альфа-синуклеин может вести себя как прион, породила предположение о том, что, как и при некоторых прионных заболеваниях (например, болезни Крейтцфельдта-Якоба), случаи болезни Паркинсона могут возникать в результате воздействия контагиозных белков. Ди Монте подчеркивает: "Нет абсолютно никаких указаний на то, что болезнь Паркинсона может быть заразной. Фактически, важным вкладом нашего нового исследования является то, что оно подчеркивает, как критические аспекты патогенеза болезни Паркинсона, такие как передача альфа-синуклеина от нейрона к нейрону и агрегация белка, могут быть объяснены механизмами, не похожими на прион."
Ди Монте и его коллеги из DZNE намерены продолжить работу над альфа-синуклеином и особенно заинтересованы в выяснении того, как альфа-синуклеин может быть нацелен на замедление или остановку патологического и клинического прогрессирования заболевания.