Ученые Джона Хопкинса обнаружили, что чрезмерная активация одного белка может отключить защитное действие молекулы на мозг и способствовать развитию наиболее распространенной формы болезни Паркинсона. Обнаружение этого механизма может привести к новым важным мишеням для лекарств, которые, как уже известно, подавляют его, тем самым контролируя симптомы расстройства, от которого страдают около 1 миллиона пожилых американцев.
Предыдущие исследования показали, что белок, называемый паркин, защищает клетки мозга от "маркировка" определенные токсичные элементы, которые затем разрушаются естественным путем. Также было известно, что мутации в гене, который содержит код паркина, вызывают редкие семейные формы БП. Однако роль паркина оставалась неясной при спорадической БП с поздним началом, распространенность которой увеличивается с возрастом населения.
Результаты нового исследования, опубликованные в сентябре. 7 в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Online Early Edition, указывают, что чрезмерная активация белка, называемого c-Abl-, может отключить активность паркина и способствовать накоплению токсичных белков, которые убивают клетки головного мозга и способствует прогрессированию БП.
C-Abl способствует регуляции гибели клеток и вызывает множество заболеваний. По словам Теда Доусона, он уже оказался мишенью для определенных типов лекарств, убивающих рак, таких как иматиниб (Gleevec), первый препарат, предназначенный для прямого отключения биохимического сигнала, который непосредственно воздействует на белок, жизненно важный для роста рака. M.D., Ph.D., Леонард и Мэдлин Абрамсон, профессор нейродегенеративных заболеваний и научный директор Института клеточной инженерии Джонса Хопкинса.
"Наша новая оценка роли c-Abl в спорадической БП предполагает, что мы можем давать проницаемые для мозга ингибиторы c-Abl для поддержания нормальной защитной функции паркина," Доусон говорит. "Тестирование этих уже одобренных, хорошо переносимых лекарств для нового применения – в качестве нейрозащитного лечения БП – представляет собой потенциально захватывающую терапевтическую дугу, которую следует продолжить."
Исследователи сначала использовали тест, называемый вестерн-блоттингом, чтобы пометить определенные белки в нейроноподобных клетках человека в культуре. Они смогли увидеть, что c-Abl подавляет активность паркина, измеряя уровни химических меток на белках, которые в здоровой системе отмечены для разрушения. Эти "мусор" Ранее в лаборатории Доусона было показано, что белки в избытке избирательно токсичны для нейронов. Когда c-Abl был активен, способность паркина метить эти белки значительно снижалась.
Затем команда инкубировала эти клетки с STI-571, хорошо известным ингибитором c-Abl, продаваемым как иматиниб или Gleevec. По сравнению с культурами, не инкубированными с соединением, ингибирование функции паркина c-Abl было полностью предотвращено.
Ингибитор c-Abl, STI-571, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2001 году для лечения рака лейкоцитов и в 2002 году для лечения редкой формы рака желудка. Он работает, блокируя активность аномального белка c-Abl, который намного более активен, чем нормальная версия. По словам Доусона, для эффективного лечения болезни Паркинсона ингибитор c-Abl должен преодолеть гематоэнцефалический барьер.
Затем, используя мышь, которой давали лекарства, вызывающие симптомы, подобные болезни Паркинсона, команда доказала, что при активации c-Abl функция паркина отключается, и в результате накапливаются мусорные белки, что приводит к значительной потере нейронов. Команда также продемонстрировала, что генетически измененные мыши, у которых был нокаутирован c-Abl, были защищены от такой же значительной потери нейронов. Они измерили потерю нейронов, посчитав их: мыши дикого типа (нормальные) потеряли около 8000 нейронов, в то время как генетически измененные мыши с отключенным c-Abl потеряли примерно половину этого количества нейронов.
Наконец, ученые обратились к ткани мозга человека, чтобы найти доказательства того, что c-Abl является основным регулятором функции паркина. Сравнивая ткани мозга пациентов, умерших от болезни Паркинсона, с теми, кто умер от других причин, они установили, что, когда c-Abl отключает Паркин, "мусор" белки накапливаются и в результате гибнут нейроны.
"Чем дольше люди живут, тем больше людей заболевают этим распространенным изнурительным неврологическим расстройством," Доусон говорит, что каждый 100 человек болеет в возрасте 60 лет, а в четыре раза больше к 80 годам. "Теперь, когда мы знаем механизм, важно изучить новые эффективные методы лечения, которые могут замедлить или остановить его прогрессирование."