Ученые из Джона Хопкинса обнаружили, что белок ПАРИЖ способствует развитию наиболее распространенной формы болезни Паркинсона (БП), от которой страдает около 1 миллиона пожилых американцев. Результаты их исследования, опубликованного 4 марта в Cell, могут привести к новым важным целям для лечения.
Предыдущие исследования показали, что белок, названный паркин, защищает клетки мозга от "маркировка" некоторые токсичные элементы для естественного разрушения. Мутации в гене паркина вызывают редкие формы БП, которые передаются в семьях, но их роль оставалась неясной при спорадической БП с поздним началом, распространенность которой увеличивается с возрастом населения.
Используя генетически измененных мышей, а также ткань мозга человека, команда Хопкинса показала, что другой белок, PARIS, накапливается, когда ген паркина мутирует, и его способность разлагать белок блокируется. Слишком много токсинов в ПАРИЖЕ сокращает производство защитного белка под названием PGC-1alpha. Чем меньше защиты обеспечивает клетки мозга этим белком, тем больше они умирают и тем сильнее прогрессирует болезнь Паркинсона.
"Из всех важных изменений, которые приводят к гибели клеток мозга в результате инактивации паркина, наши исследования показывают, что ПАРИЖ, без сомнения, является ключевым игроком," говорит Тед Доусон, M.D., Ph.D., Леонард и Мэдлин Абрамсон, профессор нейродегенеративных заболеваний и научный директор Института клеточной инженерии Джонса Хопкинса.
Чтобы определить роль белка PARIS, исследователи сначала отключили ген паркина у эмбриональных мышей. У этих животных, несмотря на 20-процентное накопление PARIS по сравнению с мышами дикого типа, не было обнаружено значительных изменений в уровнях защитного PGC-1альфа, а также не было выявлено нейродегенерации, характерной для БП, которую исследователи измерили путем подсчета мозга. клетки. Чтобы обойти компенсацию, которая, как они подозревали, имела место у этих молодых мышей (которые обычно живут около 2 лет), команда затем отключила ген паркина у 8-недельных (взрослых) мышей. К 10-месячному возрасту эти животные с временной потерей паркина показали в три раза больше накопления PARIS в клетках мозга. аналогично количеству в ткани головного мозга пациентов-людей, у которых были мутации в гене паркина или спорадические болезни Паркинсона. Кроме того, уровни PGC-1альфа снизились и значительная потеря нейронов ?? известная как нейродегенерация – произошла.
"Некоторые могут задаться вопросом, почему такая же компенсация не встречается у людей," Доусон говорит. "Что ж, это так, но разница во времени. Обычно у нас уходит 60 или более лет, чтобы получить наиболее распространенную форму болезни Паркинсона. Тело может компенсировать только так долго и так много. Отключив ген в клетках мозга взрослых мышей, мы ускорили этот процесс и помешали компенсации."
В следующем эксперименте с PARIS команда создала так называемый двойной нокаут, отключив ген PARIS у тех же мышей, у которых ген паркина уже был нокаутирован. Защитные уровни PGC-1альфа у этих животных ?? где не было паркина или ПАРИЖА ?? были спасены, и нейродегенерации не произошло. Затем команда продемонстрировала, что генетически измененные мыши с обилием PGC-1альфа были защищены от такой же значительной потери нейронов.
Когда ученые изучили ткань мозга человека, они также обнаружили доказательства того, что ПАРИЖ зависит от функции паркина и главного регулятора защитного PGC-1альфа. Сравнивая ткани пациентов, умерших от болезни Паркинсона, с тканями пациентов, умерших от других причин, они установили, что при отключении паркина и ПАРИЖА, "мусор" белок накапливается, уровни PGC-1альфа резко падают, и нейроны массово умирают.
"Никто не доказал, что нейроны можно спасти, выбив любой из других элементов, которые маркируются для разрушения," Доусон говорит. "Тот факт, что мы можем предотвратить ассоциированную с паркином смерть клеток мозга, блокируя ПАРИЖ, дает новую многообещающую мишень для лекарств, которая когда-нибудь позволит нам замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона."
По словам Доусона, когда люди живут дольше, у большего числа людей развивается это распространенное изнурительное неврологическое расстройство, отмечая, что каждый 100 человек страдает от него в возрасте 60 лет и в четыре раза больше к 80 годам.