Изменение молекулярного механизма работы нового лекарства от рака может помочь в выборе лучших методов лечения для пациентов с множеством видов рака. Открытие описано в Molecular Cell в исследовании, проведенном Эриком Дж. Браун, Ph.D., адъюнкт-профессор биологии рака в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета.
Используя мышиные и человеческие клетки, команда Брауна, в том числе соавторы Нишита Шастри и Ю-Чен Цай, определила более 500 участков в ДНК, для которых требуется фермент под названием киназа контрольной точки ATR, чтобы не разрушаться при репликации. Эти сайты характеризуются участками повторяющихся строительных блоков ДНК, которые препятствуют нормальной репликации ДНК. Вредное воздействие этих "геномные выбоины" уменьшаются, когда киназа ATR начинает работать как виртуальный "амортизатор" сгладить неровности репликации. Важно отметить, что ингибиторы ATR вызывают разрыв ДНК, что является ключом к противораковому эффекту этого препарата.
Ферменты ATR и PARP являются частью реакции на повреждение ДНК (DDR), которая используется раковыми клетками для выживания при высоких уровнях репликационного стресса и дефектов репарации ДНК. Поскольку рак полагается на DDR для выживания, остановка этого процесса с помощью ингибиторов ATR более токсична для раковых клеток, чем нормальные клетки. Таким образом, препараты DDR, такие как ингибиторы ATR и PARP, могут быть более эффективными, чем стандартные методы лечения.
"Индивидуальное клиническое использование ингибиторов DDR часто основывается на изменениях уровня или функции определенных белков в раковых клетках, и этот подход направлен на повышение эффективности лечения," Браун сказал. "Однако возможно, что эффекты ингибиторов ATR могут быть основаны не только на летальных взаимодействиях с дефектной экспрессией генов в раковых клетках, но также на состоянии повторяющейся ДНК, стабильность которой зависит от фермента ATR."
Ингибиторы ATR проходят клинические испытания при различных формах рака, включая рак легких, толстой кишки, поджелудочной железы, лимфому, лейкоз и другие. Пенн недавно открыл клиническое испытание под руководством Фионы Симпкинс, доктора медицины, доцента акушерства и гинекологии, с целью изучения преимущества комбинации ингибиторов ATR с ингибиторами PARP для лечения рецидивирующего рака яичников. "Ингибиторы ATR могут помочь ингибиторам PARP работать более эффективно в различных клинических ситуациях, включая преодоление резистентности к ингибиторам PARP," Симпкинс сказал.
"Хотя еще слишком рано говорить, как именно обнаружение конкретных последовательностей ДНК, которые разрываются из-за ингибирования ATR, будет применяться в клинике, идея о том, что сам геном, а не только экспрессируемые в нем белки, может влиять на реакцию на лечение, является новой концепцией. достойный исследования," Браун сказал.
Команда Пенна планирует отслеживать эти участки повторяющейся ДНК в рамках клинического испытания комбинации ингибиторов ATR, целью которого является определение биомаркеров, которые позволят максимально повысить эффективность лечения.