По мнению исследователей Института Уайтхеда, несколько структурно схожих небольших молекул способны защищать клетки от токсичности альфа-синуклеина во многих моделях болезни Паркинсона. Неправильно свернутые копии белка альфа-синуклеина в клетках мозга являются признаком болезни Паркинсона.
"В этом исследовании мы использовали дрожжи в качестве модельной системы болезни Паркинсона, чтобы идентифицировать соединения, которые действительно работают в двух модельных системах более высокого порядка болезни Паркинсона," говорит Джули Су, первый соавтор статьи, описывающей исследование, и бывший научный сотрудник лаборатории Уайтхеда Сьюзан Линдквист. "И это показывает, что мишени этих соединений хорошо сохраняются в течение миллиарда лет эволюции."
Болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся тремором, ригидностью мышц и замедленными движениями. В нейронах мозга пациентов с болезнью Паркинсона исследователи отметили тельца Леви, аномальные сферы, состоящие из белка альфа-синуклеина. В настоящее время нет лекарства от болезни, и текущие методы лечения Паркинсона направлены только на симптомы болезни, а не на ее клеточную причину.
В своей статье в Disease Models and Mechanisms (DMM) ученые Lindquist сообщают, что четыре родственных малых молекулы предотвратили развитие нескольких клеточных признаков, связанных с болезнью Паркинсона, включая накопление отложений альфа-синуклеина в клетке, неправильный перенос белков из одной органеллы. другому, и повреждения, нанесенные двигателям клеток, митохондриям.
Исследование основано на типе пивных дрожжей, модифицированных для производства слишком большого количества альфа-синуклеина в своих клетках. Полученные клетки проявляют побочные эффекты, аналогичные тем, которые испытывают клетки мозга пациентов с болезнью Паркинсона.
Используя этот штамм дрожжей, команда Линдквиста провела скрининг 115000 небольших соединений, чтобы увидеть, какие из них облегчают симптомы, похожие на болезнь Паркинсона. Во время просеивания к небольшому количеству дрожжей добавляется соединение. Затем исследователи могут легко и эффективно определить, изменяет ли это соединение скорость роста дрожжей по сравнению с контролем. Этот метод использует преимущество обычно быстрого роста дрожжей, что позволяет исследователям быстро тестировать тысячи соединений, что невозможно в других часто используемых моделях болезни Паркинсона.
Было обнаружено, что четыре соединения восстанавливают рост дрожжевых клеток альфа-синуклеина до 50% от нормальных дрожжевых клеток. Дрожжевые клетки, не обработанные соединениями, погибли. Эти четыре соединения имеют схожую химическую структуру, что указывает на то, что они могут воздействовать на одну и ту же цель или цели. Исследователи также идентифицировали два коммерчески доступных соединения с похожими химическими структурами и использовали их в дальнейших испытаниях.
Чтобы определить, будут ли эти шесть соединений работать на животных моделях болезни Паркинсона, ученые проверили их на круглом черве Caenorhabditis elegans и в нейронах крыс. В обеих моделях этих заболеваний клетки чрезмерно продуцируют альфа-синуклеин, что приводит к тем же пагубным эффектам, что и в модели дрожжей. Во время тестирования первые четыре соединения смогли спасти круглых червей, в то время как в нейронах крыс три из четырех исходных соединений и одно из коммерческих соединений улучшили рост нервных клеток.
Во всех моделях соединения улучшали перенос белков и уменьшали повреждение митохондрий.
"Эти две вещи явно связаны," говорит Паван Оулак, первый соавтор и приглашенный ученый в лаборатории Линдквиста. "Мы пытаемся выяснить, какие связи между ними. И есть несколько способов, которыми они могут быть связаны."
Линдквист соглашается: "Есть очень глубоко укоренившиеся процессы, которые связывают транспортировку белков и жизнеспособность митохондрий," – говорит Линдквист, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза и профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. "Это подчеркивает, что основная проблема, вызванная альфа-синуклеином, – это общий клеточный дефект, который является частью механизма всех эукариотических клеток. Специфические проблемы при болезни Паркинсона связаны с тем, что нейроны особенно чувствительны к нарушению этого процесса."
Что касается будущего конкретных соединений, выявленных в этом исследовании, Дэниел Тардифф, постдокторский исследователь Линдквиста, сохраняет оптимизм.
"Теоретически, если соединение оказывает благотворное влияние на дрожжевые клетки, червя и первичные нейроны, то, возможно, через годы и годы работы, оно могло бы стать потенциальным терапевтическим средством или лекарством," говорит Тардифф. "Хотя мы начали с дрожжей, одно из этих соединений могло действительно иметь некоторый потенциал для здоровья человека при болезни Паркинсона. Это всегда высокая цель."