Белок ретинобластомы (pRB) давно изучается на предмет его роли в росте клеток и предотвращении рака. В новом исследовании научно-исследовательского института здоровья Лоусона ученые обнаружили, что pRB играет еще одну, более важную роль с потенциалом для улучшения лечения рака и других заболеваний, таких как ВИЧ.
Большая часть ДНК в геноме человека состоит из повторяющихся последовательностей, называемых «мусорной ДНК». Многие из них – остатки древних инфекций. Считается, что эти последовательности не оказывают положительного влияния на человеческое тело и обычно не упоминаются. Если они действительно реплицируются, они могут быть повторно вставлены в геном человека, где они повреждают гены и способствуют возникновению таких заболеваний, как рак.
Во главе с доктором. Фред Дик, группа исследователей Лоусона, первым обнаружил, что pRB работает с другим белком, называемым EZH2, чтобы заглушить повторяющиеся последовательности ДНК. EZH2 добавляет тег к повторяющимся последовательностям, отмечая области, которые должны быть отключены или невыражены ячейкой. Похоже, что белок ретинобластомы (pRB) действует как носитель, который доставляет EZH2 к этим повторяющимся последовательностям.
"Это новое открытие, которое меняет представление генетиков о pRB и EZH2. Большинство исследователей никогда не мечтали, что эти два белка имеют тысячи участков в нашей ДНК, которые они регулируют," сказал доктор. Дик, ученый из Лоусона и Лондонской региональной программы по борьбе с раком в Лондонском центре медицинских наук (LHSC). "Это открывает безграничные возможности для лечения множества заболеваний, включая противовирусные препараты. Это может дать пациентам новый выбор в лечении их болезни."
Ряд препаратов проходит испытания на активацию функции pRB или блокировку EZH2, уделяя особое внимание роли, которую эти два белка играют в росте клеток. Считается, что pRB контролирует рост клеток, в то время как EZH2 может стать сверхактивным при некоторых видах рака и заставить замолчать другие гены, которые контролируют рост клеток.
Это новое исследование предсказывает, что препараты, называемые ингибиторами EZH2, также могут использоваться, чтобы помочь иммунной системе бороться с раком. Блокирование EZH2 приведет к экспрессии «мусорной ДНК», поэтому раковые клетки будут казаться иммунной системе так, как будто они инфицированы вирусом. Затем иммунная система может нацеливаться и убивать эти клетки.
"Это открытие имеет важное значение для использования иммунотерапии и важности тестирования pRB в диагностике и прогнозе рака," сказал доктор. Дик, также профессор кафедры биохимии и онкологии Медицинской школы им. Шулиха & Стоматология, Западный университет. "Это предполагает, что злокачественные опухоли с дефицитом pRB будут лучше реагировать на иммунотерапию, поскольку будут экспрессироваться повторы, а те, которые являются позитивными по pRB, могут хорошо реагировать на комбинацию ингибиторов EZH2 и иммунотерапии."
Исследование также имеет значение для ряда других заболеваний. Считается, что ВИЧ скрывается в клетках иммунной памяти аналогично «мусорной ДНК». Поскольку на эти клетки нельзя воздействовать традиционными методами лечения, пациенты остаются ВИЧ-положительными. Ингибиторы EZH2 могут быть использованы для обнаружения укрытия вируса, заставляя вирус экспрессироваться. Затем активная экспрессия вирусного гена может быть нацелена с помощью лекарств, которые уже есть на рынке.
"Это исследование расширяет наше понимание функций pRB и ее роли как супрессора опухолей," сказал доктор. Дик. Когда комплекс pRB-EZH2 был уничтожен на мышиной модели, не было никакой регуляции «мусорной ДНК», и у мышей в конечном итоге развился рак. Полное устранение молчаливых повторяющихся последовательностей в течение длительных периодов времени может привести к нестабильности генома и формированию болезни. "Мы изучали pRB в течение многих лет и никогда не видели такого значительного эффекта. Понятно, что комплекс pRB-EZH2 чрезвычайно важен как для возникновения, так и для лечения рака."
Изучение, "Комплекс RB-EZH2 опосредует молчание повторяющихся последовательностей ДНК", опубликовано в международном журнале Molecular Cell. Его значение было также подчеркнуто Cancer Discovery. Это еще один пример того, как научно-исследовательский институт здравоохранения Лоусона работает над тем, чтобы сделать Онтарио более здоровым, богатым и умным.