Исследователи обнаружили, как ген, обычно связанный с ожирением, – FTO, – способствует увеличению веса. Исследование показывает, что вариации FTO косвенно влияют на функцию первичной реснички, малоизученного волоскоподобного придатка мозга и других клеток. Специфические аномалии молекул ресничек, в свою очередь, увеличивают массу тела, в некоторых случаях, влияя на функцию рецепторов лептина, гормона, подавляющего аппетит. По словам ученых из Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC), результаты, сделанные на мышах, позволяют предположить, что ожирение можно изменить с помощью вмешательств, изменяющих функцию ресничек.
"Если наши выводы подтвердятся, они могут объяснить, как общие генетические варианты в гене FTO влияют на массу тела человека и приводят к ожирению," сказал руководитель исследования Рудольф Л. Лейбель, доктор медицины, Кристофер Дж. Мерфи Мемориал профессор исследований диабета, профессор педиатрии и медицины и содиректор Диабетического центра Наоми Берри в CUMC. "Чем лучше мы сможем понять молекулярный механизм ожирения, тем лучше мы сможем управлять этими механизмами и помогать людям похудеть."
Исследование было опубликовано 6 мая в интернет-издании Cell Metabolism.
С 2007 года исследователям известно, что распространенные варианты гена белка, связанного с жировой массой и ожирением, также известного как FTO, тесно связаны с увеличением массы тела у взрослых. Но не было понятно, как изменения в FTO могут способствовать ожирению. "Исследования показали, что отключение FTO у мышей не обязательно приводит к ожирению, и не все люди с вариантами FTO страдают ожирением," сказал доктор. Лейбель. "В этом месте происходит что-то еще, чего нам не хватало."
В экспериментах на мышах команда CUMC наблюдала, что по мере увеличения или уменьшения экспрессии FTO, увеличивалась и экспрессия соседнего гена RPGRIP1L. RPGRIP1L, как известно, играет роль в регуляции первичной реснички. "Аберрации ресничек связаны с редкими формами ожирения," сказал доктор. Лейбель. "Но было неясно, как эта структура может быть вовлечена в ожирение садовых культур."
Доктор. Лейбель и его коллега Джордж Стратигопулос, доктор философии, младший научный сотрудник, предположили, что общие вариации FTO в некодирующих областях гена не изменяют его основную функцию, которая заключается в производстве фермента, который модифицирует ДНК и РНК. Вместо этого они подозревали, что вариации FTO косвенно влияют на экспрессию RPGRIP1L. "Когда доктор. Стратигопулос проанализировал последовательность интрона FTO – его некодирующую или не продуцирующую белок часть – мы обнаружили, что он служит сайтом связывания для белка под названием CUX1," сказал доктор. Лейбель. "CUX1 – это фактор транскрипции, который изменяет экспрессию RPGRIP1L."
Далее, доктор. Стратигопулос решил определить, играет ли RPGRIP1L роль в ожирении. Он создал мышей, лишенных одного из двух генов RPGRIP1L, что фактически снижает, но не устраняет функцию гена. (Мыши, у которых отсутствуют обе копии гена, имеют несколько серьезных дефектов, которые могут скрыть влияние на потребление пищи.) Мыши с одной копией RPGRIP1L потребляли больше пищи, набирали значительно больший вес и имели более высокий процент жира в организме, чем контрольная группа.
В последующем эксперименте команда CUMC обнаружила, что у мышей с дефицитом RPGRIP1L нарушена передача сигналов лептина. "Рецепторы не собирались должным образом на поверхности клетки вокруг основания реснички," сказал доктор. Лейбель. "RPGRIP1L, по-видимому, играет роль в формировании рецепторов лептина в кластеры, где они более эффективны в передаче сигналов."
"Общий," сказал доктор. Лейбель, "наши результаты открывают окно для возможной роли первичной реснички в распространенных формах ожирения."
Команда CUMC в настоящее время проводит исследования, чтобы узнать больше о различных компонентах пути FTO-RPGRIP1L, на какие белки ресничек влияют изменения этого пути и как эти белки опосредуют действие рецепторов лептина.