Исследователи получили новое представление о сложном обмене, который может повышать уровень нездоровых липидов или жиров в крови при диабете 1 типа, и первые доказательства того, что исследуемый препарат, блокирующий рост раковых клеток, может восстанавливать более здоровые уровни.
«Слишком много глюкозы и жира, циркулирующих в крови и, как следствие, повреждающие сосудистую систему и основные органы – делают сердечно-сосудистые заболевания ведущей причиной смерти и инвалидности у людей с диабетом 1 типа», – сказал доктор. Марица Дж. Ромеро, сосудистый биолог Центра сосудистой биологии Медицинского колледжа Джорджии при Университете Огаста.
"Когда у вас есть пациенты с диабетом, вы сразу же думаете об уровне липидов в их крови и о том, как эти пациенты будут себя чувствовать с точки зрения их сосудистой и сердечной функции," сказал Ромеро, соавтор-корреспондент исследования в Трудах Национальной академии наук.
В то время как инсулинотерапия является стандартом для этих пациентов, сердечно-сосудистые проблемы сохраняются. Рудольф Лукас, также сосудистый биолог MCG и соавтор исследования. Ученые MCG в сотрудничестве с коллегами из Медицинского центра по делам ветеранов в Майами и Медицинской школы Миллера в Университете Майами решили нацелиться на другую, разрушительную цель.
По словам Лукаса, уровни гормона роста, вырабатываемого гипофизом, высоки при диабете, что увеличивает резистентность к инсулину и уровни липидов и явно играет роль в дислипидемии или высоком уровне жира в крови. На самом деле известно, что терапия гормоном роста, помогающая нормализовать рост ребенка, увеличивает риск развития диабета 2 типа. Гормон, высвобождающий гормон роста, или GHRH, который регулирует выработку гормона роста, также повышен при диабете 1 типа.
Ученые обнаружили, что, воздействуя на рецептор GHRH, они могут нормализовать производство липидов при диабете без снижения нормального уровня гормонов роста в крови, что может быть проблематичным у растущих детей, у которых обычно диагностируется диабет 1 типа.
"Эти результаты расширяют терапевтический потенциал антагонистов GHRH в отношении диабета, которым страдает значительный процент населения мира," сказал лауреат Нобелевской премии д-р. Андрей V. Шалли. Шалли, профессор медицины Университета Майами и соавтор нового исследования, в 1970-х годах совместно открыл GHRH и предоставил ученым MCG новый пептид, который он создал, MIA-602, который блокирует действие рецептора GHRH.
Именно в кишечнике потенциально проблемные липиды и холестерин берутся из пищи, которую мы едим, и превращаются в липопротеины, которые могут перемещаться в крови и задерживаться, если уровень становится слишком высоким. Ученые из MCG обнаружили повышенную экспрессию этого рецептора GHRH в тонком кишечнике своей крысиной модели диабета 1 типа. Они начали подозревать, что рецепторы GHRH были достойной мишенью.
"Мы пытались увидеть эффект блокировки этого рецептора с точки зрения дислипидемии и осложнений диабета, особенно функции сосудов, потому что при диабете повсюду кровеносные сосуды поражаются," Ромеро сказал.
Даже не дав своим диабетическим моделям инсулина, MIA-602 изменил типично нездоровый и сложный сценарий производства липидов, который происходит в кишечнике при диабете.
Как и ожидалось, у нелеченных диабетических крыс был высокий уровень жира в крови. Фактически, плазма, жидкая часть крови, была нехарактерно молочной. Когда они обрабатывали крыс MIA-602 три раза в неделю, плазма резко очищалась. Когда они посмотрели на кишечник, откуда произошли эти супер жирные липопротеины, обычно высокая экспрессия рецепторов GHRH была по существу нормализована. Также нормализовались уровни липидов, в том числе липопротеинов низкой плотности, или ЛПНП, и холестерина очень низкой плотности, так называемого плохого холестерина. Стабилизировались также уровни аполипопротеина B-48 или ApoB-48, основного липопротеина, используемого для создания хиломикронов, больших, богатых триглицеридами липопротеинов, полученных из пищи, которую мы едим.
"Мы наблюдали резкое снижение уровня этих липидов, просто давая антагонист GHRH, что указывает на то, что это важный путь контроля гиперлипидемии, которая возникает при диабете и, возможно, при других заболеваниях," – сказал Ромеро, отметив, что рецепторы GHRH обнаружены по всему телу и уже связаны с другими заболеваниями, в первую очередь с раком.
Были и другие явные признаки того, что MIA-602 дает желаемый результат. По словам Лукаса, глюкагон – это пептидный гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, который имеет противоположный эффект инсулина: он повышает уровень глюкозы в крови. Глюкагоноподобный пептид-1, или GLP-1, представляет собой короткоживущее вещество, вырабатываемое кишечником, которое подавляет секрецию глюкагона и производство липопротеинов после еды, в первую очередь за счет уменьшения секреции ApoB-48. Было показано, что уровни глюкагона и GLP-1 повышены у пациентов с диабетом 1 типа, что кажется нелогичным, но было признаком того, что с передачей сигналов GLP-1 что-то не так. Лечение MIA-602 нормализовало уровни и функцию GLP-1 и снизило уровень глюкагона до нормального уровня.
Ученые также получили положительные результаты, когда они напрямую скармливали клеткам кишечника крыс диету с высоким содержанием жиров: клетки быстро начали производить больше жира, пока они не добавили в смесь MIA-602, что нормализовало производство жира. Они также нашли больше доказательств важной роли рецептора GHRH в сердечно-сосудистых последствиях диабета. Было известно, что связывание с рецептором GHRH запускает высвобождение большего количества гормонов роста гипофизом и увеличивает экспрессию рецептора. Когда они давали агонист рецептора GHRH, который усиливает, а не подавляет действие гормона, они наблюдали повышенное образование и высвобождение липидов даже в лабораторной посуде.
В конечном итоге MIA-602 уменьшил два показателя диабета: белок в моче, признак поражения почек и неспособность кровеносных сосудов расслабиться, показатель повреждения кровеносных сосудов. "Нам было очень интересно увидеть," Ромеро сказал.
Следующие шаги включают проведение аналогичных лабораторных работ на человеческих клетках как один из способов проверить, верны ли механизмы, обнаруженные у крыс, и у людей.
Ученые отмечают, что в то время как некоторые пациенты с диабетом принимают статины, которые помогают снизить выработку и улучшить устранение провоцирующих заболевания ЛПНП, у большинства по-прежнему существует значительный сердечно-сосудистый риск, потому что, по крайней мере, одна проблема, которую не решают статины, – это избыток жира. – богатые циркулирующие липопротеины из кишечника, – сказал Ромеро. ApoB-48 и GLP-1 уже являются мишенями для лечения диабета 2 типа.
Кишечник может сам вырабатывать липиды в дополнение к получению их из пищи, которую мы едим. В идеале они используются для получения энергии, для выработки необходимых ферментов и гормонов, а также как часть здоровых клеточных мембран по всему телу. Например, анализы крови, проводимые в рамках ежегодного медицинского осмотра взрослых, обычно рассматривают уровень жира в крови, а также холестерин в качестве индикатора здоровья сердечно-сосудистой системы.