Около 10 процентов молодых больных лейкемией восточноазиатского происхождения наследуют вариацию генов, которая связана со сниженной толерантностью к лекарству, необходимому для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее распространенного рака у детей. Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда возглавили исследование, которое сегодня публикуется в Интернете в Журнале клинической онкологии.
Исследователи сообщили, что пациенты, унаследовавшие одну или две копии недавно идентифицированной вариации гена NUDT15, были чрезвычайно чувствительны к препарату меркаптопурин. Пациентам с вариантом NUDT15 потребовалось снижение дозы меркаптопурина на 92%. При стандартных дозах у пациентов развивались побочные эффекты, которые вызывали отсрочку лечения и угрожали их шансам на выздоровление.
Это открытие должно помочь усилиям по улучшению идентификации и лечения пациентов, которым необходимы сниженные дозы меркаптопурина. Меркаптопурин – это основа химиотерапии, которая помогла изменить взгляды молодых пациентов с ОЛЛ. На ул. Джуд, 94 процента недавно диагностированных пациентов со ВСЕМ теперь стали выжившими в течение длительного времени.
В этом исследовании пациенты из Восточной Азии и латиноамериканского происхождения с большей вероятностью унаследовали вариант NUDT15, чем пациенты из других расовых и этнических групп. Среди пациентов восточноазиатского происхождения 9.8 процентов имели хотя бы одну копию варианта NUDT15, по сравнению с 3.9 процентов латиноамериканских пациентов. Вариант был более редким среди людей европейского или африканского происхождения. Восточная Азия включает Китай, Японию и Корею.
"Предполагается, что непереносимость меркаптопурина является проблемой для молодых пациентов с ОЛЛ восточноазиатского происхождения. Даже при очень низких дозах у пациентов часто развивается токсичность, которая задерживает лечение, но до сих пор генетическая основа проблемы была неизвестна," сказал Jun J. Ян, Ph.D., помощник члена Св. Джуд Кафедра фармацевтических наук. Ян является первым и соответствующим автором статьи.
Ул. Джуд – пионер в области фармакогенетики, которая фокусируется на том, как унаследованные различия в составе генов влияют на реакцию пациентов на лекарства. Это исследование подтвердило предыдущие исследования St. Исследование Джуда, которое показало вариации в другом гене, TPMT, также было связано с повышенным риском токсичности меркаптопурина. Ул. Пациенты Jude теперь регулярно проходят тестирование на варианты TPMT, и результаты помогают определить дозу меркаптопурина, которую получают пациенты.
Варианты TPMT не полностью объясняют токсичность меркаптопурина. Варианты TPMT реже встречаются у лиц восточноазиатского происхождения. TPMT содержит инструкции для одноименного белка. Некоторые пациенты с нормальным ТПМТ все еще не переносят стандартные дозы препарата. "Это наводит на мысль, что есть и другие наследственные генетические факторы риска," Ян сказал.
Это исследование представляет собой наиболее комплексную попытку определить генетическую основу непереносимости меркаптопурина у молодых пациентов с ОЛЛ. Исследователи проверили ДНК 657 педиатрических пациентов с ОЛЛ на 40 889 различных наследственных генетических вариаций. Пациенты были включены в клиническое исследование Детской онкологической группы (COG). COG – это сеть клинических испытаний, поддерживаемая федеральным правительством, сфокусированная исключительно на исследованиях рака у детей. Пациенты должны были получать стандартные суточные дозы меркаптопурина. Однако дозы были уменьшены, если у пациентов развились инфекции или другие осложнения, связанные с приемом лекарств.
Пациенты, унаследовавшие вариации TPMT или NUDT15, переносили меркаптопурин в значительно более низких дозах, чем пациенты, унаследовавшие более распространенные версии генов. Исследователи проверили 371 молодого пациента с ОЛЛ, включенных в отдельную больницу. Клинические испытания Джуда и подтвердили связь. Такая же вариация NUDT15 также была связана с токсичностью меркаптопурина у корейских пациентов с воспалительным заболеванием кишечника.
TPMT содержит инструкции по сборке одноименного фермента, инактивирующего меркаптопурин и родственные ему препараты. Варианты TPMT менее способны инактивировать препарат, что может привести к опасному накоплению меркаптопурина и подавлению иммунной системы. Исследователи подозревают, что вариант NUDT15 действует аналогичным образом. "Результаты этого исследования подтверждают, что генетическая изменчивость TPMT является одной из наиболее важных детерминант толерантности к меркаптопурину, особенно в популяциях, не относящихся к Восточной Азии," сказала старший автор Мэри Реллинг, Фарм.D., кафедра Св. Джуд Кафедра фармацевтических наук. "Но мы также обнаружили, что варианты TPMT не полностью объясняют непереносимость меркаптопурина, особенно у пациентов восточноазиатского происхождения."
Шесть процентов пациентов в этом исследовании, которым требовалось более чем 50-процентное снижение уровня меркаптопурина, не унаследовали ни TPMT, ни NUDT15 варианты. "Другие факторы, как генетические, так и негенетические, еще предстоит открыть для повышения безопасности и эффективности лечения меркаптопурином у детей с ОЛЛ," Реллинг сказал.