Исследователи из Института Вистар обнаружили новую форму перекрестных помех между опухолевыми клетками и другими типами клеток в микроокружении опухоли, выяснив механизм действия иммунотерапевтической стратегии, которая ингибирует опухолевые макрофаги (ТАМ), и проинструктировали более эффективное использование этого терапевтического средства. подход. Эта работа была опубликована на сайте Cancer Cell.
ТАМ составляют заметную популяцию иммунных клеток, присутствующих в микросреде опухоли. Из-за их способности способствовать пролиферации и инвазии опухолевых клеток и подавлять противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный Т-клетками, ТАМ считаются потенциальной терапевтической мишенью. Ингибирование рецептора CSF-1 (CSF-1R), который опосредует функции и выживаемость ТАМ, вызывает интерес как потенциальная стратегия устранения этих клеток. Однако, несмотря на то, что эта стратегия эффективна при истощении ТАМ в различных моделях опухолей, она не смогла достичь ожидаемых противоопухолевых эффектов.
"Наши результаты выявили новые аспекты сложной клеточной сети, которая включает опухолевые клетки, ТАМ и связанные с раком фибробласты, которые общаются друг с другом посредством производства химических мессенджеров," сказал Дмитрий I. Габрилович М.D., Ph.D., Кристофер М. Дэвис, профессор и руководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar. "Мы обнаружили дополнительный эффект ингибирования CSF-1R, который задействует другие иммунодепрессивные клетки, поддерживающие прогрессирование опухоли."
Габрилович и его коллеги обнаружили, что, помимо истощения ТАМ в опухолевом участке, ингибирование CSF-1R также привело к неожиданному привлечению полиморфно-ядерных миелоидных супрессорных клеток (PMN-MDSC), которые способствуют прогрессированию опухоли и опосредуют устойчивость к подходам иммунотерапии. Присутствие этих клеток может объяснить отсутствие противоопухолевого эффекта ингибированием CSF1R.
Исследователи исследовали механизм привлечения PMN-MDSC к месту опухоли и обнаружили сложную перекрестную помеху, которая привела к увеличению продукции сигнальных белков, ответственных за привлечение PMN-MDSC в ответ на ингибирование CSF-1R. В частности, они наблюдали более высокие уровни Cxcl-1, в этом контексте продуцируемого связанными с раком фибробластами.
"Мы поняли, что для достижения терапевтического эффекта нам необходимо уменьшить присутствие обеих иммуносупрессивных популяций, TAM и PMN-MDSC," добавил Габрилович.
Комбинируя ингибитор CSF-1R с селективным ингибитором CXCR2, который является рецептором для Cxcl-1 и других молекул, уровни которых увеличиваются в результате ингибирования CSF-1R, они наблюдали значительное снижение роста опухоли. Кроме того, комбинация двух ингибиторов вместе с ингибитором иммунных контрольных точек привела к сильному противоопухолевому эффекту, обеспечивая дополнительные терапевтические преимущества.