Во многих случаях таргетные методы лечения рака предпочтительнее химиотерапии и хирургии, поскольку они атакуют и убивают раковые клетки с помощью специфических опухолевых мутаций, сохраняя при этом здоровые нормальные клетки, которые не экспрессируют эти мутации. В клинических испытаниях большое внимание уделялось влиянию таргетной терапии на опухолевые клетки, но их влияние на иммунную систему не было тщательно изучено.
Тем не менее, новое исследование Института Вистар продемонстрировало, что десятки из этих таргетных методов лечения подавляют активность Т-клеток, которые действительно могут помочь в борьбе с опухолями. Изучая одобренный FDA траметиниб для таргетной терапии, исследователи также обнаружили, что сочетание его с сигнальным белком "суперагонист" стимулировали активность Т-клеток, сохраняя при этом противораковые эффекты лечения рака. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Research.
"Мы хотели знать, каковы последствия для иммунной системы, когда опухолевые клетки подвергаются таргетной терапии," сказал Хосе Р. Конехо-Гарсия, М.D., Ph.D., профессор и руководитель программы по микросреде опухолей и метастазам в Институте Вистар и старший автор исследования. "Эффект, который эти препараты оказывают на взаимодействие между опухолевыми клетками и лейкоцитами, которые необходимы для контроля роста иммуногенных опухолей, необходимо понимать, если мы хотим максимизировать преимущества комбинированного или последовательного применения таргетной терапии и иммунотерапии."
Конехо-Гарсиа и его коллеги изучили 41 различных низкомолекулярных ингибиторов и их влияние на здоровые Т-клетки человека, которые защищают организм от патогенов и раковых клеток. Каждая таргетная терапия, протестированная в этом исследовании, подавляла Т-клетки сильнее, чем раковые клетки. В частности, они заметили, что одобренный FDA препарат траметиниб (Мекинист) – ингибитор MEK1 / 2, одобренный для лечения метастатической меланомы с мутацией BRAFV600E / K, которая поражает почти половину всех пациентов с меланомой, был особенно мощным ингибитором T клеточная активность.
Исследователи предположили, что если сигнальные белки клеток, называемые цитокинами, могут способствовать передаче сигналов на иммунные клетки, но не на опухолевые клетки, они могут спасти Т-клетки от негативных эффектов лечения траметинибом. Цитокины, которые обычно назначают пациентам, показали защитную активность. Они определили интерлейкин-15 (IL-15) как подходящий цитокин для изучения с траметинибом, потому что он способствует более сильной сигнальной активности для эффекторных Т-клеток, не увеличивая популяцию регуляторных Т-клеток, которые могут подавлять активность эффекторных Т-клеток.
Конехо-Гарсия и его коллеги протестировали Ил-15 "суперагонист" в настоящее время проходит фаза I и II клинических испытаний под названием ALT-803, чтобы определить, может ли этот препарат спасти Т-клетки, подавленные траметинибом. Когда они тестировали эффекты in vivo, они обнаружили, что траметиниб больше не влияет на пролиферацию Т-клеток. Результаты подтвердили как ингибирующее действие траметиниба на Т-клетки, так и способность IL-15 преодолевать это подавление.
"Ингибиторы MEK, такие как траметиниб, проходят испытания на различных опухолях, и мы продемонстрировали эффективные средства контроля воздействия этих препаратов на Т-клетки, которые могут еще больше помочь в борьбе с раком," сказал Майкл Аллегрецца, стажер докторантуры в лаборатории Конехо-Гарсия и первый автор исследования. "Мы планируем продолжить изучение влияния таргетной терапии на микроокружение опухоли и посмотреть, затронуты ли другие иммунные клетки так же, как мы наблюдали в эффекторных Т-клетках."
Команда развития бизнеса Института Вистар активно ищет партнера для совместной разработки, чтобы помочь в реализации клинических преимуществ комбинации ингибиторов MEK и суперагонистов IL-15.