Наши циркадные часы или биологическая система хронометража регулируют наши ежедневные циклы кормления, активности и сна. Исследования с использованием клеток дали четкий портрет часов на генетическом и молекулярном уровнях, но понимание того, как эти механизмы способствуют здоровью и болезням живых животных, включая людей, было труднодостижимым.
Исследователи из Северо-Западного университета и Медицинского факультета Вашингтонского университета в новом исследовании, которое будет опубликовано 19 марта в журнале Science, обнаружили новую удивительную связь между циркадными часами и метаболизмом у млекопитающих.
Полученные данные могут помочь исследователям лучше понять циркадные нарушения, от которых часто страдают пожилые люди. Результаты также предлагают новую цель для разработки методов лечения метаболических нарушений, связанных с нарушением циркадных ритмов, например, тех, с которыми сталкиваются посменные рабочие или даже те, у которых циркадная система нарушена из-за ожирения или диабета.
Изучая лабораторных мышей, исследователи обнаружили, что гены циркадных часов сильно регулируют выработку никотинамидадениндинуклеотида (НАД), критического кофактора, участвующего в многочисленных клеточных реакциях и необходимого для использования энергии. В свою очередь, НАД регулирует активность фермента под названием SIRT1, который, как известно, является ключевым регулятором старения, метаболизма и долголетия.
Это открытие – что NAD и SIRT1 вместе функционируют как молекулярный "выключатель" координировать внутренние часы с метаболическими системами – поможет исследователям лучше понять, как старение, метаболизм и циркадные часы взаимосвязаны у живых животных через этот сложный молекулярный путь.
"Это одно из востребованных звеньев, которое связывает изменения клеточной среды и состояния питательных веществ с изменениями внутренних часов," сказал Джо Басс, M.D., Ph.D., соавтор статьи и доцент медицины, нейробиологии и физиологии Северо-Западного университета.
Исследователи также обнаружили, что уровни НАД колеблются или перемещаются вверх и вниз в соответствии с внутренними часами животного. Это первое свидетельство "метаболический осциллятор," коэффициент колебания, который не является частью механизма тактовой частоты ядра.
Исследования лаборатории Басса несколько лет назад показали четкую связь между нарушением циркадных часов с развитием ожирения и метаболическим синдромом у млекопитающих. «Новые результаты помогают частично объяснить молекулярную активность, лежащую в основе этих патологий», – говорит Басс.
Другой соавтор научной статьи – Син-ичиро Имаи, М.D., Ph.D., доцент кафедры биологии развития Вашингтонского университета. Междисциплинарное сотрудничество объединяет их области знаний, чтобы сосредоточиться на циркадных часах, метаболизме и старении. Лаборатория Басса специализируется на физиологических патологиях, связанных с нарушением работы часов. Лаборатория Имаи изучает молекулярные связи между НАД, метаболизмом и старением.
"НАД является важным питательным веществом в нашем организме, которое контролирует скорость метаболизма и управляет нашими ежедневными циклами," сказал Имаи. "Если это важное соединение испортится, нарушится и наш ежедневный ритмический цикл, что может привести к серьезным заболеваниям и повлиять на процесс старения. Очень важно поддерживать это соединение и его путь."
Исследователи изучали нормальных мышей и мышей с нарушенным циркадным ритмом, что привело к ожирению и диабету. Они поместили мышей в полную темноту на 48 часов и измерили в печени и жировой ткани животных уровни НАД, а также никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), регулятора НАД.
Неожиданно исследователи обнаружили, что у контрольных животных уровни колеблются или колеблются в соответствии с внутренними часами животных. (Ритмический цикл внутренних часов сохраняется даже в темноте.) У мутантных животных с нарушенными циркадными часами наблюдался дефицит уровней. Также уровни были плоскими – не двигались вверх и вниз.
"Увидеть эту поразительную аномалию в уровнях НАД было похоже на обнаружение причины заболевания у пациента после проведения анализа крови," – сказал Басс, глава отдела эндокринологии и метаболизма в системе здравоохранения Университета Северного берега. "Путь, который контролирует НАД, привязан к часам на самом сложном уровне. Это показывает прямую связь – изменения часов влияют на NAD."
Исследовательская группа также продемонстрировала обратную сторону этой взаимосвязи: дефицит НАД отрицательно влияет на часы. "Нарушение пути НАД влияет на часы," сказал Басс. "Это идет в обоих направлениях."
"«Хотя мы знаем, что циркадные часы и метаболизм тесно связаны, мы мало что знаем о том, что связывает эти два процесса на молекулярном уровне, и именно в этом наша лаборатория заинтересована в решении», – сказала Кэтрин Рэмси, научный сотрудник лаборатории Басса. , бывший аспирант лаборатории Имаи и один из соавторов статьи.
"Если мы сможем понять молекулярные пути, связывающие циркадные часы с метаболизмом, у нас будет больше возможностей для обнаружения новых целей для вмешательства и профилактики заболеваний," сказал Рэмси.
Дополнительная информация: Научная статья называется "Цикл обратной связи циркадных часов посредством NAMPT-опосредованного биосинтеза NAD +." Помимо Басса, Рэмси и Имаи, другими авторами являются Дана Абрассарт, Юмико Кобаяши, Билиана Марчева, Хи-Гён Хонг, Джейсон Л. Чонг, Итан Д. Бур и Джозеф С. Такахаши из Северо-Западного университета; Джун Ёшино и Синтия С. Брейс из Медицинской школы Вашингтонского университета; и Чугон Ли из Университета штата Флорида.
Источник: Северо-Западный университет (новости: в сети)