Приблизительно каждый 50000-й человек во всем мире затронут атаксией Фридрейча, автосомальная удаляющаяся унаследованная болезнь, которая наносит прогрессивный вред нервной системе. Фридрейч – наиболее распространенная удаляющаяся атаксия (отсутствие мускульного контроля в добровольном движении) и следует из несовершенного выражения маленького митохондриального белка frataxin. Митохондрии – энергетические центры клетки, полагаясь на перенос электронов через цепь ферментов, которые содержат группы железной серы, чтобы произвести энергию, требуемую для метаболизма клетки. Фрэйтаксин играет жизненно важную роль в этом процессе, гарантируя надлежащее формирование групп железной серы в ферментах.
В клетках со сниженными уровнями frataxin неправильное формирование группы железной серы приводит к уменьшенной выработке энергии и накоплению железа, которое вызывает повреждающие клетку реактивные кислородные разновидности (ROS). Повреждение от избыточного ROS тогда вызывает вырождение нервной ткани в спинном мозге.
Кроме того, люди с атаксией Фридрейча страдают от частой усталости, следующей из дефектов метаболизма клетки. Обычный начальный симптом расстройства – атаксия походки, трудность с ходьбой, которая обычно проявляет в детях между возрастами 5 и 15 лет, хотя начало может произойти во взрослой жизни.
Атаксия ухудшается со временем, и большинство людей в конечном счете потребует инвалидного кресла и помощи с ежедневными задачами. Атаксия Фридрейча обычно сопровождается диапазоном пороков сердца и также связана с нетерпимостью углевода и диабетом.
Идентификация ранних дефицитовПредыдущие исследования в атаксию Фридрейча исследовали прямое влияние frataxin дефицита на митохондриальных ферментах, которые содержат группы железной серы, но с вниманием на нервную клетку были уже обнаружены митохондриальные дефекты однажды признаки, и болезнь диагностирована. Позже, акцент исследования перенесся на дефициты в митохондриальной биогенетике и дыхательных комплексах цепи, которые происходят, прежде чем любые признаки очевидны. Доктор Дэвид Линч, ведущий автор на исследовании, опубликованном в Моделях Болезни & Механизмах, объясняет, что содействие знанию ранних стадий атаксии Фридрейча важно, поскольку их данные предполагают, что прогрессивное вырождение в митохондриальной биогенетике, приводящей к клинической болезни, очень медленное.
Линч предполагает, что лечение, развитое до настоящего времени, возможно, потерпело неудачу, потому что они не были нацелены на болезнь на достаточно раннем этапе, и что раннее вмешательство, вероятно, окажется крайне важным для успешной терапии.Преимущества медленного прогрессаДля их расследований, команды из Детской Больницы Филадельфии, Вейл Корнелл Медицинский Колледж, Университет Куинс Белфаст и Университет Пенсильвании использовали frataxin knock-in/knockout образцовая модель мыши, которая была доступна в течение многих лет, но была ранее пропущена для исследования атаксии Фридрейча, поскольку неврологический фенотип скромен и имеет медленное начало.
Линчуйте и команда, однако, рассуждала, что модель, которая отразила медленно прогрессивную природу болезни, могла бы быть более действительной, чем быстро прогрессивные модели мыши, чаще всего используемые. Используя этот frataxin knock-in/knockout модель, исследователи сочли значительно сниженные уровни митохондриального белка генератора владельца биосинтеза PGC-1? и белки пути биосинтеза Nrf1 и Tfam у мышей мутанта, даже на предсимптоматических этапах развития. Они также нашли доказательства сокращенного количества митохондрий и рано митохондриального дефицита в мозжечковой коре. Эти результаты не только предлагают рано митохондриальные дефициты биогенетики в качестве патогенного механизма, но также и в качестве потенциального биомаркера и терапевтической цели в людях с атаксией Фридрейча.
Воздействие вне атаксии ФридрейчаМитохондриальные дефициты биогенетики связаны со многими нейродегенеративными беспорядками включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона и удар. Это означает, что новые открытия, касающиеся митохондриальных дефектов в прогрессии, патологии или обработке любой из этих болезней, могут потенциально быть широко применены.
Линч говорит, «Я думаю, что наши результаты рационализируют направленные исследования к улучшению митохондриальной биогенетики как долгосрочная терапия в атаксии Фридрейча, и что цели терапии должны включать не только исправляющие ферменты железной серы, но также и другую митохондриальную дисфункцию. Это – цель, не только в атаксии Фридрейча, но также и при болезни Паркинсона, таким образом, вероятно, что совместная разработка лекарственного средства может продвинуться».