Следователи на ул. Детская исследовательская больница Джуда обнаружила ранее неожиданные мутации, которые способствуют формированию у детей острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее распространенного рака у детей. Это открытие не только предлагает новые методы лечения ОЛЛ у детей, но и обеспечивает дорожную карту для выявления неожиданных мутаций при раковых заболеваниях у взрослых.
ОЛЛ – это опухоль, при которой незрелые белые кровяные клетки, которые обычно развиваются в клетки иммунной системы, называемые В- или Т-лимфоцитами, вместо этого быстро размножаются и подавляют нормальные клетки крови, необходимые организму для выживания.
Ул. Команда Джуда использовала микроматрицы, чипы размером с почтовую марку, которые содержат фрагменты ДНК, что позволило исследователям исследовать более 350000 маркеров, называемых однонуклеотидными полиморфизмами. Однонуклеотидный полиморфизм – это индивидуальные вариации ДНК, расположенные по хромосомам человека. Однонуклеотидные полиморфизмы служат флагами для исследователей, позволяя им обнаруживать конкретные делеции ДНК в гене или увеличение количества конкретных генов на уровне детализации, который ранее был недостижим. Ул. Jude group использовала этот подход для анализа образцов лейкемии у 242 педиатрических пациентов с ОЛЛ. Это выявило неожиданно высокую частоту мутаций с участием генов, которые функционируют как главные регуляторы нормального развития и дифференцировки B-клеток.
Отчет об этой работе появится в онлайн-выпуске журнала Nature от 7 марта.
"Результаты нашего исследования демонстрируют, что можно значительно ускорить идентификацию генетических поражений, которые являются основной причиной не только ОЛЛ, но и многих других видов рака, в том числе поражающих взрослых," сказал Джеймс Даунинг, M.D., научный руководитель и заведующий кафедрой патологии СПбГУ. Джуд. Он является старшим автором статьи.
Исследование показало, что 40 процентов пациентов с ОЛЛ имели делеции или мутации в одном из трех так называемых "главные гены" которые контролируют нормальную дифференцировку незрелых клеток-предшественников в зрелые B-лимфоциты.
Исследователи обнаружили, что "PAX5" ген был наиболее часто мутирован – изменен примерно у 30 процентов пациентов. Эти мутации снижали уровень белка PAX5 в лейкозных клетках или приводили к образованию белка PAX5 с нарушенной функцией. Мутации также были обнаружены в других генах, играющих важную роль в дифференцировке В-клеток, включая "EBF1" а также "Икарос."
"Хотя выявление такой высокой частоты мутаций в этом пути было неожиданным, важно отметить, что используемый подход обеспечивает нижний предел истинной частоты этих мутаций, поскольку не каждый ген в этом пути может быть точно проанализирован с использованием этого метода. методология," Даунинг сказал.
Мутации, выявленные в "PAX5," "EBF" а также "Икарос" по Даунингу, вероятно, напрямую способствуют этому блоку при нормальной дифференцировке лимфоцитов. Эти гены кодируют белки, называемые факторами транскрипции, которые регулируют экспрессию большого количества других генов, участвующих в развитии В-клеток. Вместе эти гены координируют сложные изменения, необходимые для того, чтобы клетки-предшественники дифференцировались в В-лимфоциты. При ОЛЛ лейкозные клетки не могут нормально дифференцироваться и вместо этого остаются заблокированными на незрелой стадии развития. Запертые в этом состоянии лейкозные клетки продолжают размножаться, и этот непрерывный рост лейкозных клеток в конечном итоге убивает ребенка.
"Новые данные о дифференцировке В-клеток чрезвычайно ценны," сказал Чинг-Хон Пуи, М.D., заведующий кафедрой онкологии и профессор Американского онкологического общества в больнице Св. Джуд. Пуи является соавтором статьи. "Чем больше мы узнаем о том, почему клетки-предшественники застревают на примитивной, раковой стадии, тем больше вероятность, что мы сможем разработать новые методы лечения, которые их устранят. Это может помочь нам продолжить наши успешные усилия по увеличению выживаемости ВСЕХ."
Одна из потенциальных стратегий устранения лейкозных клеток могла бы использовать открытие, что мутации в пути дифференцировки В-клеток, как ожидается, предотвратят превращение предшественников в нормально функционирующие лимфоциты. Обычно организм устраняет дифференцированные В-лимфоциты, которые не смогли собрать правильные гены для выработки эффективных антител против конкретной цели, которую они должны атаковать. Однако, если эти дефектные В-лимфоциты не дифференцируются из-за мутаций, организм не распознает их как дефектные иммунные клетки и не уничтожит их. Вместо этого эти недифференцированные клетки продолжают размножаться, вызывая ВСЕ.
"Если бы мы могли разработать лекарство, которое обходит препятствие на пути к дифференцировке, мы могли бы подтолкнуть эти клетки к превращению в полностью зрелые В-лимфоциты," Даунинг сказал. "А затем организм распознает в них дефектные В-лимфоциты и уничтожает их."
Источник: St. Детская исследовательская больница Джуда