Исследование онкологического центра Университета Колорадо запланировано на февраль. 18 октября 2016 г. онлайн-публикация в журнале Cell Reports, моделирующая острый лимфобластный лейкоз раннего предшественника Т-клеток (ETP-ALL), в которой обнаружена инактивация гена EZH2 как движущей силы и проникновения в потенциальную терапевтическую мишень при болезни.
"Около 15 процентов острого лимфобластного лейкоза у детей возникает из-за предшественников Т-клеток. Мы знаем, что пациенты с T-ALL нуждаются в дополнительной терапии заранее, мы должны бороться с ней сильнее. Когда эта форма заболевания рецидивирует или не реагирует на установленную терапию, ее очень трудно лечить. Подтип T-ALL ETP-ALL довольно часто, кажется, ведет себя таким проблематичным образом," говорит Тобиас Нефф, доктор медицины, исследователь онкологического центра CU и детский онколог Детской больницы Колорадо.
Статья 2012 года в журнале Nature, описывающая крупномасштабное исследование секвенирования педиатрического ETP-ALL, показала сложное сочетание генетических изменений с двумя основными результатами: ETP-ALL показывает частые мутации в молекулах, опосредующих сигналы роста и выживания, и более 40 процент ETP-ALL имеют инактивирующие изменения гена EZH2. Потеря функции EZH2, в свою очередь, может деактивировать так называемый репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2).
Однако, как мутации потери функции Polycomb Repressive Complex 2 могут способствовать росту лейкемии, было неясно из исследования Nature 2012 года. Текущее исследование онкологического центра Университета Колорадо проливает свет на эту проблему.
Ранее было известно, что ETP-ALL обладает экспрессией генов, подобной стволовым клеткам. Нефф вместе с соавтором Этьеном Дэнисом, доктором философии, научным сотрудником отделения педиатрии Медицинской школы CU, и его коллеги, теперь показывают, что дифференциация стволовых клеток в более специализированные клетки крови частично зависит от EZH2 / PRC2, прямая связь потери функции PRC2 с профилем экспрессии генов, подобным стволовым клеткам.
"Как именно профиль экспрессии генов, подобный стволовым клеткам, способствует агрессивности ETP-ALL при остром лейкозе, неизвестно, но мы знаем, что эти стволовые клетки связаны с плохим прогнозом при остром лейкозе," Нефф говорит.
Другим следствием инактивации EZH2 является усиление передачи сигналов роста и выживания. В здоровых тканях интерлейкин 6 сигнализирует о росте клеток, например, с целью восстановления тканей после травмы. При ETP-ALL клетки становятся особенно чувствительными к интерлейкину 6, что позволяет этим клеткам расти далеко за пределы здоровых аналогов. Настоящее исследование поддерживает концепцию, согласно которой потеря фермента Ezh2 стимулирует рост за счет увеличения экспрессии клеточных рецепторов интерлейкина 6.
"У нас есть два основных признака заболевания – стволовые клетки и усиленный рост – и теперь мы показываем актор, причастный к обоим, а именно EZH2 / PRC2," Нефф говорит.
Фактически, распаковка механизма гена EZH2 и фермента Ezh2, который он кодирует, может иметь последствия не только для ETP-ALL. Фермент является одним из первых игроков в сложной сети клеточной коммуникации, которая также участвует в ряде других заболеваний, поражающих детей и взрослых, включая нейрофиброматоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и миелодиспластический синдром.
Нефф предполагает, что рассмотрение Ezh2 как действующего лица во многих условиях иллюстрирует сдвиг парадигмы в том, как современная наука оценивает болезни, от модели, в которой патологи определяют болезнь по ее морфологическому внешнему виду, к модели, в которой болезнь определяется ее генетической сигнатурой. Заболевания в этом абзаце могут выглядеть по-разному в микроскоп, но эта работа показывает, что они могут быть тесно связаны по своей генетике.
"В дополнение к нашим конкретным открытиям в отношении этого заболевания, мы рады, что теперь у нас есть модель, которая позволяет нам исследовать последствия инактивации Ezh2, которые могут обогатить наше понимание ряда других состояний с аналогичным набором генетических изменений," Нефф говорит.
Группа планирует использовать недавно разработанную модель мыши для тестирования методов борьбы с результатами инактивации Ezh2. В частности, в статье показано, что существующий лекарственный препарат руксолитиниб вмешивается в важное звено в сигнальной цепи, которая может быть инициирована инактивацией Ezh2. С этой связью (а именно передачей сигналов JAK-STAT), подавленной руксолитинибом, лейкозные клетки в мышиной модели группы показали задержку роста.
"Руксолитиниб вряд ли вылечит болезнь сам по себе, но эта модель поможет нам протестировать возможные комбинации лекарств, которые в конечном итоге могут принести пользу пациентам с ETP-ALL," Нефф говорит.
В будущих исследованиях группа планирует использовать расширенные возможности генетического и химического скрининга в системе Университета Колорадо для проверки активности многих лекарств против клеток с инактивированным Ezh2.