Оказалось, что не все накопления тау-белка вредны, и группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете разработала метод, показывающий, что. Используя модели клеток млекопитающих, исследователи объединили микроскопию сверхвысокого разрешения с машинным обучением, чтобы показать, что тау на самом деле образует небольшие агрегаты, когда часть нормальной физиологии тела. Благодаря этому они могли отличать агрегаты, возникающие в здоровых условиях, от агрегатов, связанных с неврологическими заболеваниями, потенциально открывая дверь для скрининга методов лечения, которые могут разрушить вредные агрегаты. Это исследование было опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Не так много инструментов, которые могут визуализировать небольшие патологические белковые агрегаты внутри клеток," сказал старший автор исследования, Мелике Лакадамьяли, Ph.D., доцент физиологии. "Но с помощью машинного обучения, основанного на микроскопии сверхвысокого разрешения, мы считаем, что смогли показать, что тау-белок образует как нормальные физиологические агрегаты, так и отдельные патологические агрегаты. При этом мы создали полезный метод, который может стать основой для новых исследований соответствующих методов лечения патологий, связанных с тау-белком."
Тау – это белок, который прикрепляется к структуре микротрубочек аксонов, которые действуют так же, как магистрали в нервных клетках. Ранее считалось, что агрегаты тау образуются только после того, как тау выпадает из микротрубочек. Они были связаны с некоторыми неврологическими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и другие типы деменции. Однако оказывается, что небольшие агрегаты тау могут образовываться и вне болезней.
"По сути, есть ценность в возможности определить, какие агрегаты тау являются частью нервной системы здорового человека, а какие образовали вредные агрегаты," сказала ведущий автор исследования Мелина Теони Гипараки, докторант лаборатории Лакадамьяли. "К сожалению, внутри ячеек не было достаточно чувствительного процесса, чтобы провести это различие. Поэтому мы решили создать его, используя модели клеток млекопитающих."
Во-первых, исследователи использовали микроскопы с чрезвычайно высоким разрешением, способные изучать отдельные молекулы, чтобы различать физиологические и патологические олигомеры (молекулярные образования). Мономеры, димеры и тримеры, которые представляют собой олигомеры, состоящие из одной, двух и трех молекул тау, соответственно, наиболее вероятно, в конечном итоге будут связаны со здоровыми физиологическими условиями, поскольку они связаны с микротрубочками и регулярной функцией.
Когда команда изучила структуры тау-белка, связанные с моделью клеток млекопитающих, приближающие лобно-височную деменцию к паркинсонизму, связанному с хромосомой 17 (FTDP-17) – заболеванию, связанному с агрегацией тау-белка, – структуры были больше и сложнее. Оказалось, что это патологические агрегаты тау, которые откололись.
Установив различия в конфигурации, исследователи создали алгоритм машинного обучения для классификации патологических агрегатов тау-белка только по форме. Кроме того, они использовали антитела, которые могут обнаруживать и дифференцировать, когда агрегаты тау становятся "гиперфосфорилированный"—Когда они собирают много фосфатных групп и имеют тенденцию к вредному отколу. Объединение этих методов показало, что тау-содержащие фосфатные группы в некоторых аминокислотах с большей вероятностью образуют линейные фибриллы, тонкую структуру, в отличие от тау-агрегатов других форм.
"Метод, который мы разработали для идентификации агрегатов тау, еще не является диагностическим инструментом, но мы думаем, что он был бы полезным исследовательским инструментом для всех, кто заинтересован в изучении механизмов, которые приводят к патологической олигомеризации белков при нейродегенеративных заболеваниях," Лакадамали сказал.
Агрегаты тау – не единственные, для классификации которых можно использовать этот метод. Есть возможность использовать его при других потенциально патологических образованиях белка, таких как альфа-синуклеин, связанный с болезнью Паркинсона, или хантингтин, связанный с болезнью Хантингтона. Его также можно использовать для скрининга потенциальных методов лечения этих состояний, которые не повреждают обычные белковые комплексы организма.
В настоящее время команда изучает потенциальные механизмы очистки агрегатов тау и определяет, какие другие пути могут быть полезны в этом отношении.
"Мы также используем метод, который мы разработали, для визуализации агрегатов тау в посмертных срезах ткани мозга человека от болезни Альцгеймера, чтобы определить роль посттрансляционных модификаций тау в агрегации," Лакадамали сказал.