За последнее десятилетие энзалутамид и аналогичные препараты привели к значительному контролю над опухолью и увеличению времени выживания для мужчин с метастатическим раком простаты, который продолжает расти, несмотря на лечение для снижения уровня мужских гормонов.
Однако около трети этих запущенных форм рака просто не реагируют на такие препараты, как энзалутамид, но почему они не реагируют, остается неясным.
Теперь мультиинституциональное клиническое исследование проливает новый свет на эти нечувствительные опухоли, указывая на уникальные молекулярные характеристики, на которые можно воздействовать новыми терапевтическими подходами. Результаты опубликованы в Трудах Национальной академии наук.
Многие пути, активные при нечувствительном раке, были связаны с "стволовость"- это означает, что раковые заболевания были более примитивными, гибкими и адаптируемыми, и с большей вероятностью у них разовьется резистентность к лечению, как показало исследование.
Судебный процесс вел Джоши Алумкал, М.D. возглавляет отделение онкологии простаты и мочеполовой онкологии в онкологическом центре им. Рогеля Мичиганского университета. Он проводился в бывшем учреждении Алумкала, Oregon Health & Институт рака Научного университета им. Рыцаря, а также в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и другие члены Stand Up to Cancer Foundation / Prostate Cancer Foundation West Coast Prostate Dream Team также были ключевыми участниками исследования.
"Основной способ лечения рака простаты при его метастазировании – это медицинская кастрация или терапия по депривации андрогенов, которая воздействует на мужские гормоны, являющиеся топливом для рака простаты," Алумкал говорит.
Такие препараты, как энзалутамид, действуют не только на медицинскую кастрацию, но и за счет дальнейшего прекращения подачи топлива и блокирования рецептора андрогенов, который действует как двигатель в клетках рака простаты.
"К сожалению, значительное количество опухолей не поддается лечению," Алюмкал говорит. "Наше исследование демонстрирует, что этот двигатель, по-видимому, менее эффективно воздействовал на опухоли у пациентов, которые не реагировали на энзалутамид, что позволяет предположить, что другие, неизвестные факторы были важны."
Основная цель клинического исследования фазы 2 заключалась в сравнении молекулярной модели опухолей, которые продолжали расти после лечения энзалутамидом, с опухолями, которые не росли.
В исследование было включено 36 мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты. Биопсии из метастатических очагов были взяты до того, как пациенты начали ежедневное лечение энзалутамидом.
Считалось, что рак пациента поддается лечению, если уровень его простатического специфического антигена или ПСА – показатель активности опухоли – снизился по крайней мере на 50% через 12 недель.
"Это было полезным измерением, потому что пациенты, у которых не наблюдалось снижения уровня ПСА на 50%, имели значительно меньшее время до того, как их рак снова начал расти, и снизилась общая выживаемость," Квасцы.
Секвенирование ДНК и РНК было выполнено на образцах биопсии, чтобы идентифицировать гены и пути, активность которых соответствовала устойчивости к лечению.
В конечном итоге, исследуя гены, которые по-разному включались и выключались в опухолях от чувствительных или нечувствительных видов рака, команда Алумкала обнаружила основную закономерность низкой активности рецепторов андрогенов и высокой стволовой устойчивости в нечувствительных опухолях.
По словам Алумкала, благодаря этим знаниям судебное разбирательство прокладывает путь к исследованию способов нарушения этой программы.
В частности, команда Алумкала планирует протестировать в лаборатории лекарства, которые в настоящее время проходят доклинические испытания, клинические испытания или одобрены для использования при других формах рака, которые, по прогнозам, блокируют пути стволовости, задействованные в их клинических испытаниях. Они планируют сосредоточиться на моделях опухолей, которые точно отражают биологию опухолей пациента, которые не ответили на энзалутамид.
"Поиск методов лечения для преодоления резистентности к энзалутамиду является важной областью неудовлетворенных медицинских потребностей," Алюмкал добавляет.
"Наше клиническое испытание дает новые ключи к разгадке того, почему энзалутамид может неэффективно бороться с некоторыми видами рака простаты, и предоставляет новую дорожную карту для тестирования лекарств, которые в противном случае мы не считали бы актуальными," он сказал. "В конечном итоге мы надеемся найти препараты, которые могут блокировать эту программу устойчивости, чтобы мы могли разработать новые клинические испытания, ориентированные на пациентов, опухоли которых по своей природе устойчивы к лечению энзалутамидом и подобными ему препаратами."