Ожирение является фактором риска развития диабета 2 типа, но не у всех людей с ожирением развивается это заболевание. В новом исследовании исследователи из Каролинского института в Швеции и из Института здоровья и медицинских исследований (INSERM) во Франции определили эпигеномные изменения, которые связаны с воспалением и диабетом 2 типа. Результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, помогают объяснить, как изменения эпигенома во время прогрессирования ожирения могут вызывать инсулинорезистентность и диабет.
Люди с ожирением различаются по своей предрасположенности к развитию инсулинорезистентности и диабета. Исследователи считают, что изменения в эпигеноме могут быть важной причиной этого различия. Эпигенетические изменения увеличивают или уменьшают экспрессию генов за счет связывания различных видов химических флагов с ДНК и гистоновыми белками, составляющими хроматин. В отличие от самих генов, эпигенетические изменения динамичны и могут изменяться под влиянием окружающей среды и компонентов питания.
Исследовательская группа, возглавляемая Эккардтом Тройтером и Николасом Вентеклефом, интересовалась так называемым корепрессорным комплексом, который может эпигенетически модифицировать хроматин. Этот конкретный комплекс содержит GPS2 (супрессор 2 пути G-белка). Исследование показывает ключевую роль комплекса GPS2 в контроле над эпигеномом макрофагов. Макрофаги играют центральную роль в иммунной защите, но также участвуют в метаболически вызванном воспалении низкой степени, связанном с метаболическими заболеваниями, включая ожирение и диабет 2 типа.
Первоначально команда INSERM обнаружила, что уровни GPS2 снижены в жировой ткани у тучных людей с диабетом по сравнению с людьми, не страдающими диабетом. Как оказалось, выявленные изменения, связанные с ожирением, сохраняются у людей и мышей. Команда Karolinska создала мышей, у которых отсутствует GPS2 в макрофагах. При кормлении диетой с высоким содержанием жиров эти генетически модифицированные мыши не страдали от ожирения больше, чем нормальные мыши. Однако у них быстрее развились осложнения, такие как воспаление жировой ткани, системная инсулинорезистентность и ожирение печени. Характеристики, наблюдаемые у этих мышей, отражают человеческую ситуацию "метаболически здоровый" против "нездоровый ожирение" люди, по мнению авторов.
"Полученные данные указывают на причинную и потенциально обратимую взаимосвязь между несоответствующей экспрессией и функцией комплекса, степенью воспаления жировой ткани и системной инсулинорезистентностью по отношению к диабету 2 типа", – говорит Николя Вентеклеф из Исследовательского центра Корделье, INSERM, в Париже.
"Исследование подчеркивает ценность объединения исследований на мышах и людях для выявления молекулярных механизмов, лежащих в основе заболевания", – говорит Эккардт Тройтер из отдела биологических наук и питания Каролинского института в Худдинге, Южный Стокгольм. "В частности, эксперименты на мышах предоставляют убедительные доказательства того, что изменения эпигенома, происходящие либо в макрофагах, либо в жировых клетках, могут быть причиной, а не только следствием, осложнений ожирения, ведущих к диабету."
Исследователи полагают, что эти изменения могут быть частью «эпигенетической памяти», которая может ускорить воспалительную реакцию в условиях метаболического стресса, связанного с ожирением и диабетом.